PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇、铂类药物治疗晚期食管癌的临床研究

目的:探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇、铂类治疗晚期食管癌的临床效果。方法:选取2020年12月—2022年12月淮南东方医院集团总医院收治的晚期食管癌患者82例,依照随机数字表分为研究组和常规组,各41例。常规组采用白蛋白结合型紫杉醇、铂类治疗,研究组在常规组的基础上另给予PD-1抑制剂治疗。比较两组临床疗效、不良反应、细胞角蛋白19片段(Cyfra 21-1)与鳞状细胞癌抗原(SCCA)水平,随访1年,比较两组无进展生存期(PFS)。结果:研究组的疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)均高于常规组(P<0.05);与治疗前相比,两组Cyfra 21-1、SCCA均降低,且研究组较常规组均更低(P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05);研究组中位PFS长于常规组(P<0.05)。结论:PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇、铂类治疗晚期食管癌患者的效果显著,可降低Cyfra 21-1、SCCA水平,改善预后。

流感病毒HA受体结合位点抑制剂研究进展

目前临床所用控制流感病毒的药物和疫苗受到病毒耐药性、疫苗滞后性等诸多因素的限制,使能阻止病毒侵入宿主细胞的抑制剂成为当前研究的热点。唾液酸是流感病毒囊膜表面血凝素(HA)的受体,但研究表明唾液酸并不适合作为研制流感病毒侵入宿主细胞抑制剂的结构模型。研究发现流感病毒的HA受体结合位点必须外露才能与宿主细胞受体结合,因此HA受体结合位点可以被宿主免疫系统监视,成为抗体潜在的靶向契合位点。随后发现的HA受体结合位点抗体能与HA受体结合位点的保守氨基酸残基结合,能有效阻止流感病毒感染宿主。因此,可用HA受体结合位点抗体作为流感病毒感染抑制剂的模型,研制流感病毒抑制剂。论文就流感病毒HA的分子结构和功能,HA结合受体的机制,HA受体结合位点抗体以及该类抗体对流感病毒的抑制效果进行了阐述,以期对以HA受体结合位点抗体为模型研制流感病毒感染抑制剂提供帮助。

FSH受体抑制剂对卵巢发育及FSHR和ERβ表达水平研究

目的:研究卵泡雌激素(FSH)受体结合抑制剂(FRBI)对卵巢组织中FSH受体(FSHR)和雌激素受体β(ERβ)基因和蛋白表达水平的作用,并探究FRBI是否通过调控FSHR和ERβ的表达来抑制卵巢癌的发生.方法:将180只雌性小鼠随机分为对照组(CG)、FSH组和实验组.实验组又分为4个小组(n=30),分别注射不同浓度的FRBI(10 mg/kg至40 mg/kg),测定卵巢皮质厚度(OCT)、次级卵泡的最大横径(MTD)、FSHR mRNA的表达水平和血清雌二醇(E2)浓度.结果:FRBI可以减少OCT和卵泡数量.较高剂量的FRBI(30 mg/kg~40 mg/kg)可抑制卵巢和卵泡发育,降低卵巢内ERβ和FSHR mRNA蛋白的表达水平,并减少E2产生.结论:FRBI可下调卵巢组织FSHR和ERβ表达水平.

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体抑制剂

NLRP3炎性小体是由核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体蛋白3(Nod-like receptor protein3,NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing CARD,ASC)及无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(cysteine-requiring asparate protease-1,caspase-1)前体组成的复合体。已有多项实验研究证实NLRP3炎性小体的活化是各种危险因素激活机体炎症反应的关键环节,NLRP3炎性小体参与到了多种疾病的发生发展过程中,如2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化、痛风、NLRP3相关自身炎症性疾病、阿尔兹海默病、炎性肠病等。研发靶向调控NLRP3炎性小体的药物为治疗此类炎症代谢性疾病提供了新的思路。本文对近年来NLRP3炎性小体抑制剂的研究进展进行综述。

外周血核心结合因子-β核苷酸结合寡聚化结构域样受体3组织抑制剂在膝骨关节炎中的表达及与病情的相关性分析

目的分析外周血核心结合因子-β(Cbf-β)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)、组织抑制剂(TIMP-1)在膝骨关节炎中的表达及与病情的相关性。方法选取2021年2月至2022年2月河南神火集团总医院收治的膝骨关节炎患者150例设为研究组,另选取同期在河南神火集团总医院进行体检的健康人群150名设为对照组。分析2组人群外周血Cbf-β、NLRP3、TIMP-1水平表达情况。使用磁共振成像对患者进行检测,随后按照Recht标准将膝骨关节炎分为四级,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级,分析不同病情下患者外周血Cbf-β、NLRP3、TIMP-1水平表达情况及三者的相关性。结果与对照组相比,研究组Cbf-β、TIMP-1水平较高,NLRP3水平较低,差异具有统计学意义(P<0.05);与Ⅰ级患者相比,Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者Cbf-β、TIMP-1水平呈不断上升趋势,NLRP3呈不断下降的趋势,差异具有统计学意义(P<0.05);Cbf-β、NLRP3呈负相关(r=-9.068,P=0.003);Cbf-β、TIMP-1呈正相关(r=11.830,P=0.001);NLRP3、TIMP-1呈负相关(r=-22.820,P=0.001);Cbf-β、TIMP-1与膝骨关节Recht等级呈正相关;NLRP3与膝骨关节炎Recht等级呈负相关。结论外周血Cbf-β、NLRP3、TIMP-1在膝骨关节炎中呈现出异常表达,三者在膝骨关节炎中存在着相关性,且Cbf-β、TIMP-1与膝骨关节Recht等级呈正相关;NLRP3与膝骨关节炎Recht等级呈负相关。说明三者与膝骨关节炎密切相关,对其检测有着一定的诊断价值。

NLRP3炎症小体的活化机制及其抑制剂在关节炎症性疾病中的研究进展

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)是炎症反应的核心,其异常活化后可通过参与调节胱天蛋白酶1(caspase-1)的活化,促进白细胞介素(IL)-1β前体和IL-18前体的成熟和分泌,还可调节caspase-1依赖的细胞凋亡,诱导细胞在炎症及应激条件下死亡,与多种疾病密切相关。NLRP3在关节炎症性疾病中表达异常,部分NLRP3炎症小体抑制剂对关节炎症性疾病的治疗已进入Ⅱ~Ⅲ期临床试验阶段。深入研究NLRP3炎症小体的活化机制及其抑制剂在关节炎症性疾病中的作用,可为关节炎症性疾病的治疗提供新思路。

HIV-1协同受体及其抑制剂研究进展

协同受体CCR5和CXCR4分别是嗜巨噬细胞性HIV-1和嗜T细胞性HIV-1侵入靶细胞的主要受体。CCR5抑制剂如TAK-779、SCH-C等,和CXCR4抑制剂如AMD3100、T22等,能分别与CCR5和CXCR4结合,从而阻断HIV-1侵入靶细胞。本文综述了HIV-1与CCR5和CXCR4的结合机制及其抑制剂的研究进展。

NLRP3炎症小体抑制剂在心血管疾病应用中的研究进展

NLRP3炎症小体是一类多聚蛋白复合物,可提供反应平台快速诱导对感染和无菌损伤的炎症反应。研究表明NLRP3炎症小体参与心血管事件发生发展,其抑制剂的研发已成为当前心血管疾病治疗领域研究热点。本文以NLRP3为切入点,总结NLRP3在心血管系统中激活机制、发挥的关键调控作用以及NLRP3炎症小体抑制剂最新研究进展,以期为NLRP3炎症小体为靶点的心血管疾病抗炎药物研发提供参考。

立体效应对烷氧基异恶唑类Sigma-1受体抑制剂与Sigma-1受体相互作用的影响

Sigma-1受体(Sigma-1 receptor,σ1R)主要参与调节细胞应激反应和细胞稳态,并与许多神经退行性疾病及肿瘤的发生发展密切相关。烷氧基异恶唑类化合物是一种新型的σ1R受体抑制剂,对σ1R具有较好的抑制活性,最优化合物与σ1R之间的结合常数小于1 nm。为了探究立体效应对这一类抑制剂与σ1R相互作用的影响,应用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算;对比研究了3个σ1R抑制剂(20、37和54)与σ1R之间的相互作用方式和结合强度。研究表明,具有较大头端疏水区和质子供体N原子区的化合物54与σ1R之间的结合强度最大,这与实验测得的结合常数一致。此外,还计算了σ1R抑制剂与σ1R之间相互作用的能量分项。结果表明,范德华相互作用对该类抑制剂与σ1R之间的相互作用起主导作用;而静电相互作用的影响较小。基于氨基酸残基的结合自由能分解及对抑制剂与σ1R结合构象的分析表明,提高头端疏水区和质子供体N原子区的立体体积,有利于提高该类抑制剂与σ1R之间的结合活性。

EGFR和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间相互作用模式的研究

采用分子动力学和MM PBSA相结合的方法预测了表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂的相互作用模式 .在分子动力学采样的基础上 ,采用MM PBSA的方法分别预测了四种可能结合模式下表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂间的结合自由能 .在MM PBSA计算中 ,受体和抑制剂之间的非键相互作用能采用分子力学(MM)的方法得到 ;溶剂效应中极性部分对自由能的贡献通过解Possion Boltzmanne (PB)方程的方法得到 ;溶液效应中非极性部分对自由能的贡献则通过分子表面积计算 (SA)的方法得到 .计算表明 ,在四种结合模式下 ,表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂之间的结合自由能有较大的差别 .在最佳的相互作用模式中 ,抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部 ,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用 .抑制剂喹唑啉环上的N(1)原子能够和Met 76 9上的NH形成稳定的氢键 ,而抑制剂上的N(3)原子则和周围的一个水分子形成氢键 .同时 ,抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水相互作用 .

利用噬菌体表面呈示技术筛选志贺毒素抑制剂

本研究首先分离纯化了Stx的受体结合亚基(StxB),从一编码随机15肽序列的噬菌体文库中筛选与StxB结合、并能有效抑制其受体结合活性的短肽序列,并评价了包含此序列的合成肽及基因表达产物对Stx细胞毒、肠毒活性的抑制作用。同时,筛选了与纤维素结合的结构域(cellulose binding domain,CBD),并利用基因工程方法得到CBD与Stx抑制剂的融合蛋白产物,评价了CBD在Stx抑制剂研究中应用的可行性。 研究结果:对StxB进行了纯化,得到了保持必要空间结构和生物学活性的StxB。

线粒体细胞色素c释放抑制剂对大鼠全脑缺血再灌注损伤炎症反应的作用

目的:探讨线粒体细胞色素c抑制剂对大鼠全脑缺血再灌注后脑损伤的作用,分析线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)和炎症反应在其中的机制。方法:通过四血管阻断法模拟大鼠全脑缺血再灌注损伤(I/R)模型,雄性SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、I/R组、ALDH2激动剂Alda-1+I/R组、Bax介导的线粒体细胞色素c释放抑制剂(Bcb)+I/R组。HE染色观察海马CA1区细胞形态学的变化;免疫组织化学观察海马CA1区ALDH2及炎症小体关键蛋白NLRP3表达水平,Western blotting检测海马CA1区4-HNE、NLRP3、IL-1β、IL-18及ALDH2的蛋白水平变化。结果:与Sham组比较,I/R组再灌注7 d后,I/R组海马CA1区细胞存活率明显下降;与I/R组比较,Alda-1+I/R组、Bcb+I/R组的海马CA1区神经元存活率增高(P<0.01)。与I/R组相比,Bcb+I/R组、Alda-1+I/R组海马CA1区ALDH2蛋白表达增加,海马CA1区NLRP3、IL-1β、IL-18、4-HNE蛋白表达下降(P<0.01)。结论:大鼠全脑缺血再灌注损伤模型中,海马CA1区NLRP3表达增高;Bcb可以通过促进线粒体ALDH2的表达、降低炎症反应发挥保护作用。

SGLT2抑制剂对NLRP3炎症小体抑制动脉粥样硬化机制影响的研究进展

动脉粥样硬化性心血管疾病一直以来都是威胁人类身体健康的主要疾病之一,而核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活是动脉粥样硬化发生发展过程中的重要环节。钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为新型降糖药物,被发现在心血管疾病,尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病中发挥保护作用,其可能通过减少氧化应激、抑制核因子κB信号通路、激活细胞自噬等机制对NLRP3炎症小体的激活产生抑制,从而减轻内皮炎症损伤、抑制动脉粥样硬化斑块的形成。

益气养阴病证结合辨治肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗相关症状群的随机对照双盲临床研究

目的:观察益气养阴病证结合辨治晚期肺腺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗相关症状群的影响。方法:采用多中心、随机对照、双盲试验设计,收集拟接受EGFR-TKI靶向治疗的晚期肺腺癌患者451例,随机分为两组,最后纳入分析病例354例,试验组(中药+EGFR-TKI)185例和对照组(安慰剂+EGFR-TKI)169例。观察治疗前后中医证候总分、各症状评分及不良反应发生率。结果:治疗3、5、7个月时,试验组总有效率(65.79%、73.53%、77.78%)显著优于对照组(45.83%、48.39%、49.04%)(P<0.01)。治疗7个月时,试验组较对照组咳嗽、咯痰、气短、乏力、失眠、腹泻症状群显著改善(P<0.05);其中试验组总分、腹泻、乏力评分在各时间点均有显著改善(P<0.05,P<0.01);试验组瘙痒、皮疹发生率较对照组显著减少(P<0.05,P<0.01)。结论:益气养阴病证结合诊疗方案可改善肺腺癌EGFR-TKI靶向治疗相关症状群,减少EGFR-TKI不良反应的发生。

免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的研究进展

胃癌在我国的发病率居第二位,严重威胁着国民的健康。近年来,随着肿瘤免疫治疗相关研究的不断深入,更多学者尝试将胃恶性肿瘤与免疫治疗相结合,期冀能够为胃癌的治疗提供新的思路,而免疫检查点抑制剂备受业界关注。程序性细胞死亡受体-1、程序性细胞死亡配体-1以及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4在胃癌患者胃组织中呈现异常高表达,广泛参与了胃癌细胞的增殖和转移。因此,通过靶向检查点抑制剂抑制相关蛋白的表达对胃癌患者的治疗尤为重要。

复方斑蝥胶囊配合化学治疗对大肠癌可溶性尿激酶受体和胱抑素C的影响

大肠癌指原发于结肠、直肠的恶性肿瘤。2009-02—2011-10,我们在常规化学治疗基础上,采用复方斑蝥胶囊治疗大肠癌32例,并与单纯化学治疗30例对照,观察对腹水中可溶性尿激酶受体（suPAR）和胱抑素C（CystatinC）的影响,结果如下。

甘氨酸延伸型胃泌素受体在结肠和结直肠肿瘤中的研究

目的：建立甘氨酸延伸型胃泌素胞浆膜受体结合试验，并应用该方法检测甘氨酸延伸型胃泌素受体的部分特 性及其在正常结肠和人结直肠肿瘤中的表达。方法：用人结直肠肿瘤细胞株ＤＬＤ－１建立胞浆膜制备方法，１２５Ｉ标记 的甘氨酸延伸型胃泌素进行受体结合试验。结果：胞浆膜受体结合试验的条件为： ５～１０ ｍｇ胞浆膜（离心２５ ０００ ｒ／ ｍｉｎ ４５ ｍｉｎ制备），３７ ℃温育６０ ｍｉｎ。正常Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ大鼠结肠粘膜和从结肠粘膜制备的胞浆膜有特异结合， 而从完整结肠制备的胞浆膜无特异结合。胞浆膜甘氨酸延伸型胃泌素受体抑制５０％结合的非标记配体浓度（ＩＣ５０）为 ３．６４ μｍｏｌ／Ｌ±１．９３μｍｏｌ／Ｌ；特异性胆囊收缩素（ＣＣＫ）－Ａ受体拮抗剂Ｌ３６４和特异性ＣＣＫＢ受体拮抗剂Ｌ３６５不能 拮抗该受体；非特异性受体拮抗剂氯苯酰色氨酸则能拮抗。结论：甘氨酸延伸型胃泌素受体位于正常大鼠结肠粘 膜、结肠粘膜和结直肠肿瘤细胞膜上，属单结合位点、低亲和力受体，不能被特异性ＣＣＫ－Ａ或ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂拮 抗，是一种新受体。

血小板糖蛋白Ⅱ_b/Ⅲ_a受体与心血管临床

血小板在动脉硬化、血栓形成和急性冠状动脉综合征方面起着关键作用。对血小板功能的治疗目前主要集中在阿斯匹林的应用,虽然其抗血小板作用相当微弱;但在许多方面是有效的。最近证实,血小板糖蛋白Ⅱ_b/Ⅲ_a受体为血小板聚集的关键介质,在血小板对损伤血管起反应时作为局部靶位受到重视。本综述概述了糖蛋白正Ⅱ_b/Ⅲ_a(GPⅡ_b/Ⅲ_a)受体生物学特性及其抑制剂的最新进展。