FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的研究进展

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH),又称代谢性脂肪性肝炎,是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征,好发于中年特别是超重肥胖个体。非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切,主要特征为肝细胞大泡性脂肪变伴肝细胞损伤和炎症,严重者可发展为肝硬化,但至今NASH尚无得到批准的治疗方案。在寻找有效的治疗方法时,解决代谢失调、炎症和抗纤维化的新策略不断涌现。法尼类X受体(Farnesoid X receptor,FXR)除了是胆汁酸代谢和肠肝循环的关键调节剂外,还参与调节代谢稳态,使其成为NASH中有吸引力的治疗靶点。本文综述了FXR激动剂对NASH治疗的研究进展。

FXR激动剂治疗非酒精性脂肪性肝炎的现状及展望

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以脂肪性肝炎和肝纤维化为特征的慢性进行性肝病,已造成全球严重的疾病负担和经济负担,治疗上至今尚无获批的特效药物。尽管法尼醇X受体(FXR)激动剂对NASH患者有一定疗效,但因风险-获益比的不确定性至今未获批。优化FXR激动剂的结构有望改善患者的风险-获益比,为NASH新药研发带来希望。

FXR在肝脏疾病中的作用及其激动剂的研究进展

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR),核受体家族成员之一,是重要的配体激活转录因子,其主要分布于肝、肠、肾以及肾上腺等组织器官中,在胆汁酸代谢、糖脂代谢、胰岛素抵抗、肝脏保护等过程中发挥重要的调节作用。本文在调研文献基础上就FXR在肝脏疾病的不同发生阶段具有一定的调节作用进行归纳总结,进一步揭示FXR的功能,也为探寻肝脏疾病的发生机制提供了新的思考方向,并为治疗及预防此类疾病提供了新的靶点。

法尼醇X受体及其激动剂与肝脏疾病

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)又名胆汁酸受体,是一种配体激活转录因子。FXR激动剂作用于FXR后,激活一系列复杂的下游通路,其代谢产物参与调节胆汁酸、糖类、脂质的稳态,进而在肝脏组织炎症、纤维化、再生及癌变过程中起到重要的调节作用,影响肝脏代谢性疾病的发生发展。寻找治疗靶点更精确且高效低毒的FXR激动剂,治疗肝脏代谢性疾病是当前的研究热点。本文将主要围绕FXR对代谢的调节及其与肝脏疾病的关系及其激动剂的研究进展进行讨论。

胆汁酸核受体FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征,但无过量饮酒史、排外病毒感染和其他原因引起的肝脏疾病.NAFLD已成为一个全球关注的健康问题,其发病机制仍未阐明,尚无有效的药物治疗手段.法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是需配体激活的转录因子,在胆汁酸、糖脂代谢中起着重要的调节作用.近年来研究显示FXR参与调控胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)、脂质代谢异常、抑制肝星状细胞活化及炎症细胞渗入、促进肝内循环及肝细胞再生、延缓肝纤维化进程等NAFLD的重要环节.动物实验和临床研究也证实,FXR激动剂有延缓、治疗NAFLD的作用.提示FXR可能是NAFLD的潜在治疗靶点.目前,FXR应用于NAFLD仍存有争议.

法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸抑制百草枯诱导的肺纤维化机制研究

目的探讨法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸抑制百草枯诱导的肺纤维化机制,为其临床应用提供理论依据。方法细胞实验选择人肺成纤维细胞(HFL1细胞),分为空白组、百草枯组、百草枯+奥贝胆酸组,染毒1 d后采用Elisa方法对转化生长因子β1 (TGF-β1),a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测。动物实验选用健康清洁级SD大鼠60只,随机分为空白组、百草枯组、百草枯+奥贝胆酸组,采用Elisa方法对染毒第1、3、7、14、21天大鼠血浆中TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测。采用Western Blotting方法对第21天大鼠肺组织中TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测。HE染色观察第1、3、7、14、21天大鼠肺组织病理变化。结果细胞实验和动物实验中百草枯组均随着中毒时间延长,TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达逐渐升高,各时点均明显高于空白组(P<0. 05)。百草枯+奥贝胆酸组TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达各时点均明显低于百草枯组,但仍高于空白组,差异有统计学意义(P<0. 05)。结论奥贝胆酸可通过抑制TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达来抑制百草枯诱导的肺纤维化。