Fam117b调控cAMP信号通路促进病理性心肌肥厚的作用机制

目的:通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)对小鼠心脏转录组测序数据进行分析,筛选与心肌肥厚发生有关的基因和细胞信号通路。方法:通过主动脉弓缩窄法(TAC)构建心肌肥厚小鼠模型,在体外水平、解剖水平和病理水平对模型进行评价。对小鼠心肌组织进行转录组测序,筛选表达差异的基因。利用基因集富集分析(GSEA)和WGCNA筛选与心肌肥厚发生相关的蛋白和细胞信号通路。结果:模型建立4周后,小鼠心脏的结构和功能发生明显改变,主要表现在小鼠左室后壁舒张末期厚度(LVPWd)较对照小鼠明显增加(P<0.05),而左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)较对照组明显降低(P<0.05)。模型组心体比和心胫比均较对照组明显增加(P<0.05)。心肌组织麦胚凝集素/凝集蛋白(WGA)染色结果显示,模型组小鼠心肌细胞麦胚凝集素/凝集蛋白染色定量较对照组小鼠明显增大(P<0.05)。小鼠心肌组织转录组测序结果显示,与对照组比较,模型组心肌组织中分别有451个基因明显上调,225个基因明显下调。对差异基因进行GSEA分析,环磷酸腺苷(cAMP)信号通路被明显富集,且其在模型组小鼠心肌组织中被明显上调。小鼠心肌转录组测序数据WGCNA分析结果显示,由385个基因构成的共表达网络与心肌肥厚的表型相关,其中包括19个明显上调基因和32个明显下调基因。对共表达网络进行基因本体(GO)分析,富集得到多条与心肌肥厚发生密切相关的生物过程,如蛋白代谢及磷酸化、器官发育、细胞凋亡等。进一步相关分析发现,共表达网络中的基因Fam117b在心肌肥厚小鼠心脏中的表达与cAMP信号通路中的基因表达呈正相关,且其在模型组小鼠心肌组织中表达被明显上调。结论:Fam117b能够通过激活cAMP信号通路诱导病理性心肌肥厚的发生,这将为该病的临床治疗提供新的靶点。