目的探讨降脂药物普罗布考对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏病理、血清学指标的改善作用、对肝脏胆汁酸受体FXR及下游基因、蛋白SHP、SREBP-1C表达的影响。方法雄性SD大鼠40只,随机平均分4组:(1)正常对照组,予普通饲料;(2)高脂组,予高脂饲...目的探讨降脂药物普罗布考对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏病理、血清学指标的改善作用、对肝脏胆汁酸受体FXR及下游基因、蛋白SHP、SREBP-1C表达的影响。方法雄性SD大鼠40只,随机平均分4组:(1)正常对照组,予普通饲料;(2)高脂组,予高脂饲料;(3)普罗布考对照组,予普通饲料及普罗布考灌胃(500 mg/kg·d-1);(4)普罗布考干预组,予高脂饲料及普罗布考灌胃(500 mg/kg·d-1)。15周后处死,检测各组大鼠血清转氨酶、血脂、胆汁酸,同时取肝组织,切片行HE染色及病理评分;RTPCR及Western Blot的方法检测肝组织FXR、SHP及SREBP-1C基因及蛋白的表达水平。结果与高脂组比较,普罗布考干预组肝脏脂肪变性及炎症浸润程度明显减轻,血清ALT(126.40±52.56 vs 80.18±22.90 U/L,P<0.01)、AST(250.40±30.45 vs 179.45±41.14 U/L,P<0.01)及胆固醇(2.7±0.2 vs 2.4±0.3 mmol/L,P<0.01)、游离脂肪酸(0.734±.0.11 vs 0.557±0.19 mmol/L,P<0.05),胆汁酸(48.3±11.6 vs 24.9±17.7μmol/L,P<0.01)的水平显著降低;FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著上升(P<0.05),SREBP-1C mRNA及蛋白表达则显著降低(P<0.05)。结论普罗布考改善NASH大鼠肝功及肝脏脂肪变性的作用与上调胆汁酸受体FXR的表达水平有关。展开更多
法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子。作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基...法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子。作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基因表达。其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系。研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724和rs10860603会影响身体质量指数(body mass index,BMI)。本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路。展开更多
Objective To explore Effects of marine collagen peptides （MCPs） on markers of metablic nuclear receptors, i.e peroxisome proliferator-activated receptor （PPARs）, liver X receptor （LXRs） and farnesoid X receptor ...Objective To explore Effects of marine collagen peptides （MCPs） on markers of metablic nuclear receptors, i.e peroxisome proliferator-activated receptor （PPARs）, liver X receptor （LXRs） and farnesoid X receptor （FXRs） in type 2 diabetic patients with/without hypertension. Method Study population consisted of 200 type 2 diabetic patients with/without hypertension and 50 healthy subjects, all of whom were randomly assigned to MCPs-treated diabetics （n=50）, placebo-treated diabetics （n=50）, MCPs-treated diabetics with hypertension （n=50）, placebo-treated diabetics with hypertension （n=50）, and healthy controls （n=50）. MCPs or placebo （water-soluble starch） were given daily before breakfast and bedtime over three months. Levels of free fatty acid, cytochrome P450, leptin, resistin, adiponectin, bradykinin, NO, and Prostacyclin were determined before intervention, and 1.5 months, and 3 months after intervention. Hypoglycemia and the endpoint events during the study were recorded and compared among the study groups. Result At the end of the study period, MCPs-treated patients showed marked improvement compared with patients receiving placebo. The protection exerted by MCPs seemed more profound in diabetics than in diabetics with hypertension. In particular, after MCPs intervention, levels of free fatty acid, hs-CRP, resistin, Prostacyclin decreased significantly in diabetics and tended to decrease in diabetic and hypertensive patients whereas levels of cytochrome P450, leptin, NO tended to decrease in diabetics with/without hypertension. Meanwhile, levels of adiponectin and bradykinin rose markedly in diabetics following MCPs administration. Conclusion MCPs could offer protection against diabetes and hypertension by affecting levels of molecules involved in diabetic and hypertensive pathogenesis. Regulation on metabolic nuclear receptors by MCPs may be the possible underlying mechanism for its observed effects in the study. Further study into its action may shed light on development of new drugs based on bioactive peptides from marine sources.展开更多
目的·通过构建肥胖合并2型糖尿病(T2DM)Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)大鼠模型,探讨RYGB对大鼠肝脏糖脂代谢的影响及其机制。方法·将大鼠随机分为正常对照组、高脂饮食+DM组、假手术组、手术组,每组10只。监测大鼠体质量、进食...目的·通过构建肥胖合并2型糖尿病(T2DM)Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)大鼠模型,探讨RYGB对大鼠肝脏糖脂代谢的影响及其机制。方法·将大鼠随机分为正常对照组、高脂饮食+DM组、假手术组、手术组,每组10只。监测大鼠体质量、进食量、腹腔糖耐量试验(IPGTT)以及胰岛素耐量试验(ITT)结果的变化,并检测法尼醇X受体(FXR)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的m RNA和蛋白表达水平。结果·与高脂饮食+DM组和假手术组比较,手术组大鼠体质量和进食量明显下降,IPGTT、ITT曲线下面积明显减小;肝脏油红O染色可见手术组大鼠红色脂滴较高脂饮食+DM组和假手术组明显减少;手术组的FXR、FGF21 m RNA表达明显升高,G6Pase m RNA表达降低;手术组FXR、FGF21蛋白表达明显升高,G6Pase蛋白表达降低。结论·RYGB可以激活FXR-G6Pase通路,有效改善肥胖合并T2DM大鼠的糖脂代谢。展开更多
目的通过测定孕酮、苯甲酸雌二醇诱发的孕鼠肝内胆汁淤积症模型肝脏、胎盘组织中法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)及胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的表达情况,探讨雌孕激素诱导妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic choles...目的通过测定孕酮、苯甲酸雌二醇诱发的孕鼠肝内胆汁淤积症模型肝脏、胎盘组织中法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)及胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的表达情况,探讨雌孕激素诱导妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)过程中FXR和BSEP的作用机制。方法孕15dSD大鼠60只随机分成对照组、实验组(A组、B组),分别给予生理盐水,孕酮,苯甲酸雌二醇。于用药前、用药后测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆酸(TBA)总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平;测定胎鼠生长发育情况;H.E染色观察肝脏、胎盘组织形态学变化,免疫组化法测定肝脏及胎盘BSEP、FXR的表达情况。结果用药后,实验组各项血清生化指标明显高于对照组水平(P<0.05);对照组用药前后各项血清生化指标无明显变化(P>0.05);实验组用药后各项血清生化指标较用药前显著升高(P<0.05)实验组胎鼠体质量、死胎数与对照组相比较有显著差异(P<0.05)。H.E染色观察到A、B组孕鼠肝脏出现肝内胆汁淤积典型表现。免疫组化法检测到,实验组肝脏FXR表达升高,BSEP表达降低,与对照组相比差异具有显著性(P<0.05)。此外,在孕鼠胎盘也发现了少量FXR和BSEP的表达。结论雌激素具有明确的诱发孕鼠肝内胆汁淤积症的作用,孕激素也可诱导孕鼠肝内胆汁淤积症。雌激素诱导的机制可能是通过上调肝脏FXR的表达及下调肝脏BSEP的表达来影响胆汁酸的合成与代谢,进而导致了肝内胆汁淤积的发生;孕激素引起ICP,可能因为某些孕酮代谢产物诱导了BSEP的传输抑制作用致胆汁酸淤积;同时孕酮代谢障碍造成非结合胆红素增高也是引起胆汁淤积的原因之一。孕激素可以强化雌激素诱导ICP的作用。展开更多
脂蛋白(a)[Lp(a)]是由载脂蛋白(a)(apo(a))与载脂蛋白B100(apoB100)通过共价键连接的脂蛋白。高血浆水平Lp(a)是心血管疾病的独立风险因子,Lp(a)的血浆水平主要受遗传因素调控,主要有LPA[lipoprotein,Lp(a)]基因的三环结构域kringle IV/...脂蛋白(a)[Lp(a)]是由载脂蛋白(a)(apo(a))与载脂蛋白B100(apoB100)通过共价键连接的脂蛋白。高血浆水平Lp(a)是心血管疾病的独立风险因子,Lp(a)的血浆水平主要受遗传因素调控,主要有LPA[lipoprotein,Lp(a)]基因的三环结构域kringle IV/2拷贝数和单核苷酸多态性(SNP)。欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)和美国心脏病协会(AHA)建议对于高Lp(a)的人群应当考虑降高Lp(a)的治疗。目前已有多种降高Lp(a)的药物和方法,如血浆分离置换法、雌激素治疗、反义核苷酸治疗、类法尼醇X核内受体(farnesoid X receptor,FXR)激动治疗等,但应用于临床的降高Lp(a)的药物和方法依然缺乏。本文拟就降Lp(a)的药物和方法进展情况进行综述。展开更多
类法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活的转录因子,为核受体超家族的主要成员。FXR在胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢以及糖代谢中发挥重要作用。近期研究显示,FXR在代谢性疾病,如高糖血症和高脂血症,以及肠道炎症...类法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活的转录因子,为核受体超家族的主要成员。FXR在胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢以及糖代谢中发挥重要作用。近期研究显示,FXR在代谢性疾病,如高糖血症和高脂血症,以及肠道炎症性疾病、肝再生,甚至肿瘤细胞的增殖和凋亡中发挥重要的调控作用。然而现阶段对于FXR的代谢调控作用在肿瘤发生、发展中的意义尚不明了,甚至存在争议。本文综述了FXR对代谢的调控作用,以及FXR对肿瘤细胞增殖的不同作用和相关机制研究的新进展。展开更多
法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中...法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用。近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能。本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述。展开更多
文摘目的探讨降脂药物普罗布考对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏病理、血清学指标的改善作用、对肝脏胆汁酸受体FXR及下游基因、蛋白SHP、SREBP-1C表达的影响。方法雄性SD大鼠40只,随机平均分4组:(1)正常对照组,予普通饲料;(2)高脂组,予高脂饲料;(3)普罗布考对照组,予普通饲料及普罗布考灌胃(500 mg/kg·d-1);(4)普罗布考干预组,予高脂饲料及普罗布考灌胃(500 mg/kg·d-1)。15周后处死,检测各组大鼠血清转氨酶、血脂、胆汁酸,同时取肝组织,切片行HE染色及病理评分;RTPCR及Western Blot的方法检测肝组织FXR、SHP及SREBP-1C基因及蛋白的表达水平。结果与高脂组比较,普罗布考干预组肝脏脂肪变性及炎症浸润程度明显减轻,血清ALT(126.40±52.56 vs 80.18±22.90 U/L,P<0.01)、AST(250.40±30.45 vs 179.45±41.14 U/L,P<0.01)及胆固醇(2.7±0.2 vs 2.4±0.3 mmol/L,P<0.01)、游离脂肪酸(0.734±.0.11 vs 0.557±0.19 mmol/L,P<0.05),胆汁酸(48.3±11.6 vs 24.9±17.7μmol/L,P<0.01)的水平显著降低;FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著上升(P<0.05),SREBP-1C mRNA及蛋白表达则显著降低(P<0.05)。结论普罗布考改善NASH大鼠肝功及肝脏脂肪变性的作用与上调胆汁酸受体FXR的表达水平有关。
文摘法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子。作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基因表达。其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系。研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724和rs10860603会影响身体质量指数(body mass index,BMI)。本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路。
基金grants from the National Key Technology R&D Program (No. 2006BAD27B01)Chinese Center for Disease Control and Prevention Dalone Foundation of Dietary Nutrition (No. DIC-200710)a grant from Shenzhen Bureau of Science Technology & Information (No. 200802002)
文摘Objective To explore Effects of marine collagen peptides （MCPs） on markers of metablic nuclear receptors, i.e peroxisome proliferator-activated receptor （PPARs）, liver X receptor （LXRs） and farnesoid X receptor （FXRs） in type 2 diabetic patients with/without hypertension. Method Study population consisted of 200 type 2 diabetic patients with/without hypertension and 50 healthy subjects, all of whom were randomly assigned to MCPs-treated diabetics （n=50）, placebo-treated diabetics （n=50）, MCPs-treated diabetics with hypertension （n=50）, placebo-treated diabetics with hypertension （n=50）, and healthy controls （n=50）. MCPs or placebo （water-soluble starch） were given daily before breakfast and bedtime over three months. Levels of free fatty acid, cytochrome P450, leptin, resistin, adiponectin, bradykinin, NO, and Prostacyclin were determined before intervention, and 1.5 months, and 3 months after intervention. Hypoglycemia and the endpoint events during the study were recorded and compared among the study groups. Result At the end of the study period, MCPs-treated patients showed marked improvement compared with patients receiving placebo. The protection exerted by MCPs seemed more profound in diabetics than in diabetics with hypertension. In particular, after MCPs intervention, levels of free fatty acid, hs-CRP, resistin, Prostacyclin decreased significantly in diabetics and tended to decrease in diabetic and hypertensive patients whereas levels of cytochrome P450, leptin, NO tended to decrease in diabetics with/without hypertension. Meanwhile, levels of adiponectin and bradykinin rose markedly in diabetics following MCPs administration. Conclusion MCPs could offer protection against diabetes and hypertension by affecting levels of molecules involved in diabetic and hypertensive pathogenesis. Regulation on metabolic nuclear receptors by MCPs may be the possible underlying mechanism for its observed effects in the study. Further study into its action may shed light on development of new drugs based on bioactive peptides from marine sources.
文摘目的·通过构建肥胖合并2型糖尿病(T2DM)Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)大鼠模型,探讨RYGB对大鼠肝脏糖脂代谢的影响及其机制。方法·将大鼠随机分为正常对照组、高脂饮食+DM组、假手术组、手术组,每组10只。监测大鼠体质量、进食量、腹腔糖耐量试验(IPGTT)以及胰岛素耐量试验(ITT)结果的变化,并检测法尼醇X受体(FXR)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的m RNA和蛋白表达水平。结果·与高脂饮食+DM组和假手术组比较,手术组大鼠体质量和进食量明显下降,IPGTT、ITT曲线下面积明显减小;肝脏油红O染色可见手术组大鼠红色脂滴较高脂饮食+DM组和假手术组明显减少;手术组的FXR、FGF21 m RNA表达明显升高,G6Pase m RNA表达降低;手术组FXR、FGF21蛋白表达明显升高,G6Pase蛋白表达降低。结论·RYGB可以激活FXR-G6Pase通路,有效改善肥胖合并T2DM大鼠的糖脂代谢。
文摘目的通过测定孕酮、苯甲酸雌二醇诱发的孕鼠肝内胆汁淤积症模型肝脏、胎盘组织中法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)及胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的表达情况,探讨雌孕激素诱导妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)过程中FXR和BSEP的作用机制。方法孕15dSD大鼠60只随机分成对照组、实验组(A组、B组),分别给予生理盐水,孕酮,苯甲酸雌二醇。于用药前、用药后测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆酸(TBA)总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平;测定胎鼠生长发育情况;H.E染色观察肝脏、胎盘组织形态学变化,免疫组化法测定肝脏及胎盘BSEP、FXR的表达情况。结果用药后,实验组各项血清生化指标明显高于对照组水平(P<0.05);对照组用药前后各项血清生化指标无明显变化(P>0.05);实验组用药后各项血清生化指标较用药前显著升高(P<0.05)实验组胎鼠体质量、死胎数与对照组相比较有显著差异(P<0.05)。H.E染色观察到A、B组孕鼠肝脏出现肝内胆汁淤积典型表现。免疫组化法检测到,实验组肝脏FXR表达升高,BSEP表达降低,与对照组相比差异具有显著性(P<0.05)。此外,在孕鼠胎盘也发现了少量FXR和BSEP的表达。结论雌激素具有明确的诱发孕鼠肝内胆汁淤积症的作用,孕激素也可诱导孕鼠肝内胆汁淤积症。雌激素诱导的机制可能是通过上调肝脏FXR的表达及下调肝脏BSEP的表达来影响胆汁酸的合成与代谢,进而导致了肝内胆汁淤积的发生;孕激素引起ICP,可能因为某些孕酮代谢产物诱导了BSEP的传输抑制作用致胆汁酸淤积;同时孕酮代谢障碍造成非结合胆红素增高也是引起胆汁淤积的原因之一。孕激素可以强化雌激素诱导ICP的作用。
文摘脂蛋白(a)[Lp(a)]是由载脂蛋白(a)(apo(a))与载脂蛋白B100(apoB100)通过共价键连接的脂蛋白。高血浆水平Lp(a)是心血管疾病的独立风险因子,Lp(a)的血浆水平主要受遗传因素调控,主要有LPA[lipoprotein,Lp(a)]基因的三环结构域kringle IV/2拷贝数和单核苷酸多态性(SNP)。欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)和美国心脏病协会(AHA)建议对于高Lp(a)的人群应当考虑降高Lp(a)的治疗。目前已有多种降高Lp(a)的药物和方法,如血浆分离置换法、雌激素治疗、反义核苷酸治疗、类法尼醇X核内受体(farnesoid X receptor,FXR)激动治疗等,但应用于临床的降高Lp(a)的药物和方法依然缺乏。本文拟就降Lp(a)的药物和方法进展情况进行综述。
基金supported by the National Natural Science Foundation of China(No.91029746)the Research and Innovation Project for College Graduates of Jiangsu ProvinceChina(No.CXLX11_0810)
文摘类法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活的转录因子,为核受体超家族的主要成员。FXR在胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢以及糖代谢中发挥重要作用。近期研究显示,FXR在代谢性疾病,如高糖血症和高脂血症,以及肠道炎症性疾病、肝再生,甚至肿瘤细胞的增殖和凋亡中发挥重要的调控作用。然而现阶段对于FXR的代谢调控作用在肿瘤发生、发展中的意义尚不明了,甚至存在争议。本文综述了FXR对代谢的调控作用,以及FXR对肿瘤细胞增殖的不同作用和相关机制研究的新进展。
文摘法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用。近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能。本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述。
