染色体微阵列分析技术在股骨长度偏短胎儿遗传学诊断中的应用

目的:探讨染色体微阵列分析(CMA)技术在全基因组水平探讨股骨长度(FL)偏短胎儿的遗传学病因。方法:选取2019年1月至2020年12月于广州市妇女儿童医疗中心经产前胎儿超声检查提示胎儿FL偏短,并接受侵入性产前诊断的73例孕妇及其胎儿为研究对象。根据是否合并其他明显结构异常,将其分为孤立组(n=56,单纯FL或四肢长骨短于同胎龄儿,较正常值<-2 s,伴或不伴超声软指标阳性者)和复杂组[n=17,合并骨骼系统其他畸形和(或)其他系统结构畸形者]。对这73例胎儿进行染色体核型分析和CMA检测,并应用染色体分析套件(ChAS)及相关的生物信息学方法对结果进行分析。本研究遵循的程序符合广州市妇女儿童医疗中心人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该伦理委员会批准(审批文号:穗妇儿科伦通字〔2019〕第11600号)。所有孕妇在接受侵入性产前诊断前及接受遗传咨询时,均签署知情同意书,并告知产前诊断风险、检测优势及局限性。结果:①孤立组56例胎儿中,6例合并超声软指标异常;复杂组17例胎儿中,6例合并神经系统畸形,6例合并心血管畸形,6例合并其他骨骼系统畸形。②这73例胎儿CMA检测结果中,10例含有致病性/可能致病性染色体拷贝数变异(CNV),总致病性检出率为13.7%(10/73),临床意义不明变体(VUS)CNV检出率为2.7%(2/73),其中非致病CNV检出率为83.6%(61/73)。③44例同时接受染色体核型分析和CMA检测的FL偏短胎儿中,孤立组为34例,复杂组为10例。复杂组中,染色体核型异常率(10.0%)和CMA技术检出异常率(30.0%)比较,差异无统计学意义(χ^(2)=2.08,P=0.149),④这73例胎儿均未检出含有已知FGFR3基因的致病性位点突变。其中63例CMA技术检出结果呈阴性胎儿中,7例因产前超声检测高度怀疑为长骨发育不良(四肢长骨较同胎龄儿正常值<-3 s),进一步进行全外显子组测序(WES)检测结果显示,1例胎儿检测到COL1A1基因突变(c.2519C>T;p.P840L),判断为VUS者。⑤随访结果显示,31例(42.5%)胎儿足月分娩,15例(48.4%)活产儿在婴儿期出现生长速率为同龄儿正常值的第10百分位数,其他发育评估指标未见明显异常。结论:CMA技术在产前诊断FL偏短胎儿具有一定应用价值,并且检出率较染色体核型分析更高。建议临床将CMA作为一线检测技术,应用于产前超声检查提示FL偏短胎儿中,尤其是应用于合并其他结构异常者中。