Design, Synthesis and Investigation of Bone Affinity of the Conjugates of 5-Fluorouracil and Hydroxybisphosphonate

A series of novel bone-targeting antitumor agents-the conjugates of 5-fluorouracil and hydroxybisphosphonate were designed and synthesized their structures were confirmed by ^1H-NMR, ^13C-NMR, ^31P-NMR, MS, and element analysis. The tests of bone-targeting activity show that these compounds have an obvious affinity for bone.

苦参碱联合5-FU诱导人胃癌细胞凋亡的机制

目的探讨苦参碱和5-氟尿嘧啶(5-FU)联用诱导人胃癌细胞SGC7901凋亡的机制。方法1.0mg/mL苦参碱联合20mg/L5FU作用于SGC7901细胞48h,RTPCR和免疫细胞化学检测bcl-2、bax、Fas、Fas-L的mRNA和蛋白表达;免疫细胞化学、酶联免疫吸附试验和Westernblot检测活性caspase3的表达,并与空白对照组和单独苦参碱或5-FU用药组比较。结果联合用药组bcl2下调,bax、Fas上调,与空白对照组有显著差异(P<0.05),与单独用药组相比无显著性差异(P>0.05);联合用药组活性caspase-3表达显著增高,与各组比较均有显著差异(P<0.01)。结论苦参碱和5FU联用通过上调bax、下调bcl2/Fax,显著提高活性caspase3的表达,从而协同诱导胃癌细胞SGC7901的凋亡。

雷替曲塞联合奥沙利铂治疗术后复发晚期大肠癌的疗效观察

目的:探讨雷替曲塞联合奥沙利铂治疗术后复发晚期大肠癌的临床疗效。方法:选取2010年4月-2013年4月入住本院普外科接受治疗的76例术后复发晚期大肠癌患者,按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组各38例,其中治疗组给予雷替曲塞联合奥沙利铂化疗;对照组给予氟尿嘧啶联合奥沙利铂化疗。观察比较两组患者在治疗效果、不良反应等方面的差异。结果:治疗组总有效率44.74%,明显高于对照组的13.16%,比较差异有统计学意义(字2=8.02,P<0.05)。治疗组发生呕吐14例,不良反应发生率为36.84%,对照组发生呕吐25例,不良反应发生率为65.79%,治疗组的不良反应发生率明显低于对照组,比较差异有统计学意义(字2=6.37,P<0.05)。结论:雷替曲塞联合奥沙利铂治疗术后复发晚期大肠癌效果显著,不良反应少,值得广泛应用于临床。

奥沙利铂联合替吉奥一线治疗晚期胃癌效果

目的 探讨奥沙利铂联合替吉奥一线治疗晚期胃癌的临床效果及安全性。方法 选取2010年10月～2011年10月在济宁医学院附属医院住院治疗的126例晚期胃癌患者为研究对象，将126例晚期胃癌患者分为观察组（64例）和对照组（62例），观察组给予奥沙利铂联合替吉奥治疗（第1天，奥沙利铂130mg／m^2缓慢静脉滴注2h；第1～14天给予替吉奥40mg]m^2，口服，2次／d，于餐后服用，21d为1个疗程），对照组给予5-氟尿嘧啶＋奥沙利铂＋亚叶酸钙联合治疗（第1天，5-氟尿嘧啶400mg／m^2静脉滴注，奥沙利铂130mg]m^2缓慢静脉滴注2h，亚叶酸钙200mg／m^2静脉点滴，第2天给予5-氟尿嘧啶600mg／m^2持续静脉泵输注，连续输注24h，14d为1个疗程），观察两组患者治疗效果及毒副作用等情况。结果 观察组有效率（RR）和疾病控制率（DCR）为42．19％和62．50％，对照组RR和DCR为35．48％和54．84％，两组疗效比较差异无统计学意义（P〉0．05）；观察组临床获益率为67．19％，明显高于对照组的41．94％（P〈0．05）；观察组患者恶心呕吐发生率为10．94％，明显低于对照组的79．03％（P〈0．05），其他各毒副作用发生率比较差异均无统计学意义（P〉0．05）；两组患者化疗2个疗程后CD4^＋和CD4^＋／CD8^＋均有显著上升（P〈0．05）；观察组化疗2个疗程后CD4^＋和CD4^＋／CD8^＋高于对照组（P〈0．05）；观察组患者疾病进展时间（TTP）为8-42个月，明显长于对照组的4．65个月（P〈0．05）；两组患者中位生存时间（MST）比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论 奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期胃癌可延缓疾病进展时间，具有临床获益率高、毒副作用较小、患者耐受性好等优点，且可在一定程度上提高患者细胞免疫功能，具有较好的应用前景。

奥沙利铂分别联合卡培他滨及5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期胃癌的疗效观察

目的比较奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）与奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FOLFOX4）方案治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法 2006年5月至2013年9月经病理组织学确诊为转移或复发晚期胃癌患者75例,采用XELOX方案治疗37例（XELOX组）,采用FOLFOX4方案治疗38例（FOLFOX4组）。两组患者均治疗2周期以上。观察两组疗效及毒性反应。结果两组有效率、疾病控制率、近期客观疗效差异无统计学意义。XELOX组恶心呕吐、血液学毒性、口腔炎、脱发、高胆红素血症的发生率低于FOLFOX4组（P〈0.05）,手足综合征发生率明显高于FOLFOX4组（P〈0.05）,但程度主要为Ⅰ-Ⅱ度。两组周围神经毒性和血小板减少发生率比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论 XELOX与FOLFOX4方案治疗晚期胃癌疗效相近,但XELOX方案用药更方便,安全性更好,值得临床一线使用。

5-氟尿嘧啶-1-烷氧苯基三间氯苯基卟啉的合成及其体外抗癌活性

为提高5-氟尿嘧啶抗癌的靶向性,降低其不良反应,合成了5种新型卟啉-5-氟尿嘧啶衍生物及其Mn3+配合物,优化了合成反应条件,探索了目标化合物的分离方法。通过IR、UV-Vis、1H NMR和ESI-MS对化合物结构和组成进行了确认。采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法,以5-氟尿嘧啶为阳性对照药,测试了卟啉化合物对5种肿瘤细胞的体外抑制活性。初筛结果显示,化合物D3对人卵巢癌细胞Sk-ov-3有较强的抑制作用。

羧甲基壳聚糖载药微粒的制备及其释药效能

目的制备羧甲基壳聚糖载药微粒,对其表面形貌、粒径分布及体外释放等微粒性能进行评估。方法以羧甲基壳聚糖为载体,5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物,采用乳化交联法制备羧甲基壳聚糖载药微粒,通过电子显微镜观察微粒的外形结构,用紫外分光光度计测微粒的载药量和包封率,并测定体外释放量。结果 5-FU羧甲基壳聚糖载药微粒呈规则球形,平均粒径1～2μm,载药量为17.55%,包封率为45.4%。体外释放实验表明微粒具有缓释特性,在模拟体液中,10 d的累积释药量达94.92%。结论以羧甲基壳聚糖微粒作为5-FU的载体,可改变5-FU在体内的药代动力学行为,具有缓释作用,延长了药物在体内的循环时间,使之发挥更好的抗肿瘤效应。

术前植入5-Fu缓释剂对大肠癌的治疗

目的探讨大肠癌术前直肠黏膜植入5-Fu缓释剂(5-FuSR)后,药代动力学、毒副作用、肿瘤细胞凋亡和增殖及其调控基因的变化。方法将25例大肠癌随机分为两组:试验组(Ⅰ组)和对照组(Ⅱ组),两组均在手术前后取癌组织及癌旁组织,观察癌组织病理形态和识别凋亡癌细胞,SP免疫组化法检查给药前、手术后肿瘤细胞增殖细胞核抗原(PCNA)、凋亡、p53及Bcl-2基因表达状况。结果Ⅰ组用药后24、48、72h外周5-Fu血药浓度维持较稳定,差异无显著性(P>0·05);72h时门静脉血浓度显著大于外周血(P=0·013);癌组织浓度显著高于癌旁组织。Ⅰ组术后凋亡指数显著高于术前(P<0·001);术后癌细胞的增殖指数较术前明显降低(P<0·01);凋亡抑制基因Bcl-2表达术后较术前显著下调(P=0·03);p53基因突变与非突变者,二者术后Bcl-2表达均较术前下调。结论直肠黏膜下植入抗肿瘤药是术前区域性化疗的最佳途径;5-FuSR药代动力学和药效学满意,大肠癌细胞凋亡增加,凋亡抑制基因Bcl-2表达明显下调,并且对p53基因突变者亦有较好疗效。

5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是临床上广为应用的一类抗瘤谱广、有效率高的抗癌药物,对肿瘤具有明显的抑制作用,但其毒副作用强,对正常细胞杀伤严重。因此发现高效、低毒的5-氟尿嘧啶衍生物受到科学界广泛关注,借此对5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究做一综述。

局部晚期食管癌同步放化疗疗效观察

目的:观察局部晚期食管癌同步放化疗疗效。方法:146例局部晚期食管癌分为对照组和治疗组。74例对照组行单纯放疗:照射野按病灶部位向上下各延长3-5cm,胸上段及颈段包括双锁骨上区。在模拟定位机下设定位,常规分割,即200cGy/次,5次/周,先照射4000cGy/20次,然后避脊髓放疗,总量达6400-7000cGy。72例治疗组:放疗同对照组,同时采用PF化疗方案,即顺铂20mg/d,5-FU 500mg/d,静脉滴注1-5d,同时支持对症止吐等处理,28d为1周期,共化疗2周期。结果:对照组近期有效率为73%,治疗组为89%。骨髓抑制方面,两组Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、度发生率分别为13.5%、18.9%、16.2%、0%和36.1%、27.8%、16.7%、2.7%。1、2、3年生存率分别为59.5%、35.1%、16.2%和80.5%、55.5%、19.4%。结论:同步放化疗可提高近期疗效和1、2年的生存率。

液相色谱-串联质谱法快速同时测定人血浆中卡培他滨及其活性代谢物

目的建立一种简单、快速、同时检测人血浆中卡培他滨及其活性代谢产物氟尿嘧啶(5-FU)浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的方法,并用于临床实践。方法取血浆样本100μL,以乙腈沉淀蛋白后,高速离心后取上清液直接进样分析,以乙腈-25 mmol·L^(-1)乙酸铵溶液(含0.1%甲酸)(95:5)为流动相,通过Hilic硅胶柱进行液相分离,采用ESI负离子源以及多离子反应监测(MRM)对血浆中卡培他滨及5-FU进行定量分析,卡培他滨及5-FU离子对分别为m/z 358.1→154.1,m/z 129→42.1。接受卡培他滨化疗患者20例,监测血浆中卡培他滨及5-FU稳态谷浓度,并结合卡培他滨及5-FU单点浓度的相关性评价该检测方法的临床应用性。结果卡培他滨及5-FU的线性范围均为39.062 5～10 000 ng·mL^(-1)(R^2=0.999),最低定量限为39.062 5 ng·mL^(-1)。卡培他滨在低(78.125 ng·mL^(-1))、中(625 ng·mL^(-1))、高(5000 ng·mL^(-1))3种质控浓度的提取回收率分别为(78.22±3.15)%,(75.37±2.99)%及(81.05±2.78)%,5-FU低、中、高3种浓度的提取回收率分别为(70.45±2.19)%,(72.56±1.68)%及(72.02±1.72)%。日间和日内精密度差异均小于5%,各浓度间基质效应无显著差异。20例临床患者标本检测结果表明卡培他滨及其活性产物5-FU的血药浓度存在个体差异,且卡培他滨与其对应活性产物血药浓度间相关性较差。结论该实验建立测定卡培他滨及5-FU的方法灵敏度高,专属性强,样品处理过程简单快捷,适用于同时检测血浆中卡培他滨及5-FU的浓度,应用于临床以提高卡培他滨相关化疗方案的有效性和安全性。

新型卟啉-5-氟尿嘧啶化合物的合成及表征

设计合成了2种新型卟啉-5-氟尿嘧啶化合物，收率为58．3％～51．4％．通过^1H NMR，MS，IR，UV—Vis确定了其结构，并找到了最佳合成、分离和纯化条件．

三氧化二砷联合氟尿嘧啶体外对人类大肠癌细胞生长及端粒酶活性的影响

目的:探讨三氧化二砷(As2O3)注射液与氟尿嘧啶(5-FU)联合应用对人类大肠癌细胞的生长及其端粒酶活性的影响。方法:采用四甲基偶氮唑蓝比色(MTT)法观察As2O3注射液和/或5-FU对人类大肠癌细胞株LoVo和CoLo-320生长的影响;应用端粒重复序列扩增法(TRAP)—聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)银染法检测As2O3注射液和/或5-FU处理前后大肠癌细胞端粒酶活性的变化。结果:与As2O3或5-FU单药作用相比,As2O3与5-FU联合应用可显著增强抑制人结肠癌细胞增殖作用,并对细胞端粒酶活性具有增强抑制作用。结论:与各单药相比较,As2O3注射液联合5-FU能够明显增强抗大肠癌作用,其机制可能与增强抑制癌细胞的端粒酶活性有关。

放疗联合顺铂+氟尿嘧啶方案同步化疗治疗局部晚期食管癌的实效性探究

目的探讨放疗联合顺铂(cisplatin,DDP)加氟尿嘧啶(5-fluorouraci,5-FU)同步化疗对局部晚期食管癌的治疗效果。方法对河北医科大学第四医院2002年9月~2011年12月期间收治的80例局部晚期食管癌患者,分为联合组(n=40)和放疗组(n=40)。联合组行放疗同步采用DDP+5-FU联合治疗,放疗组只采用放疗法,对2组患者的疗效和治疗方法的安全性进行评价。结果放疗联合DDP+5-FU同步化疗治疗效果明显,治疗有效率达到90.0%,而只采用放疗治疗的有效率只有72.5%,2者有显著差异(P<0.01)。联合组患者2年生存率为33%,大于放疗组的24.4%,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中联合组出现恶心呕吐、骨髓抑制、食管炎、放射性脑病等不良反应较放疗组高,但绝大多数反应较轻,经积极治疗可消除。结论放疗联合DDP+5-FU同步放疗能够有效提高局部晚期食管癌患者的近期疗效及生存率,引发的不良反应有增加,但仍能被有效控制。

氟尿嘧啶联合重组人生长激素对肾癌细胞株作用的研究

目的 研究氟尿嘧啶 ( 5 -Fu)联合重组人生长激素 (rhGH)对肾癌细胞株的作用 ,探讨提高肾癌化疗效果的方法。方法 取对数生长期的人肾癌细胞株 (GRC -1) ,分为空白对照、rhGH、5 -Fu、rhGH +5 -Fu四组进行体外培养 ,2 4小时后测定各增殖周期的细胞比例值等指标。结果 在空白对照组 ,G0 -G1 期的细胞数占 5 3 .4%,S期细胞数占 42 .1%。在rhGH组 ,G0 -G1 期细胞数降低 ( 4 1.1%) ,S期细胞增高 ( 5 2 .7%)。在 5 -Fu组 ,G0 -G1 期细胞数增高( 62 .3 %) ,S期细胞数降低 ( 3 7.5 %) ;在rhGH +5 -Fu组 ,G0 -G1 期细胞数进一步增加 ( 67.4%) ,S期细胞数进一步降低( 3 2 .5 %) ,与 5 -Fu组比较差异有显著性 (P <0 .0 5 )。结论 重组人生长激素在体外能增强氟尿嘧啶抗肾癌细胞增殖作用。

紫杉醇、5-Fu联合DDP腹腔灌注配合热疗治疗中晚期胃癌疗效观察

目的探讨紫杉醇、5-Fu联合DDP腹腔灌注配合热疗治疗中晚期胃癌的疗效和毒副反应。方法34例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，给予紫杉醇135～175mg／m^2，d1，静脉滴注；5-Fu500mg／m^2，d1-5，静脉滴注；DDP40～50mg／m^2，d1,8,腹腔灌注后行微波热疗，28天为一个周期，2～3个周期后进行评价。结果全组34例共化疗153周期，总有效率（CR＋PR）47．1％，其中CR14．7％（5／34），PR 32．4％（11／34），毒副反应主要为骨髓抑制。结论紫杉醇、5-Fu联合DDP腹腔灌注配合热疗治疗中晚期胃癌有效率高，毒副反应轻，可明显减轻患者痛苦，提高生存质量。

XELOX与FOLFOX6治疗结直肠癌的临床疗效比较

目的观察XELOX与FOLFOX6治疗结直肠癌的临床效果。方法选择来我院治疗的57例结直肠癌患者,随机分为观察组(27例)与对照组(30例)。对照组患者接受奥沙利铂+氟脲嘧啶+亚叶酸钙治疗,观察组患者接受奥沙利铂+卡培他滨治疗,2组患者均接受2个周期以上的化疗。2组患者均采取调强适形放疗,60 Gy-70 Gy/33 f-39 f为放疗剂量。依照WHO标准对2组的客观疗效进行评价,并用RTOG与WHO标准对放化疗所产生的急性不良反应予以评价。结果治疗有效率观察组为81.5%,对照组为73.3%;患者中位疾病无进展的生存时间观察组是16个月,对照组18个月,1年的生存率观察组为87.6%,对照组为83.4%;以上数据2组比较不具有统计学意义(P>0.05)。在不良反应方面,手足综合征在观察组中较为显著(P<0.05);其他不良反应的发生率对照组较高,但差异不具有统计学意义(P>0.05)。结论 XELOX与FOLFOX6在结直肠癌的治疗中均具有确切的效果,不良反应患者均可耐受,但观察组患者的不良反应发生率更低。

阻断胰腺癌细胞膜hENTs对氟尿嘧啶细胞毒性的影响

目的 研究胰腺癌细胞株中核苷载体（NTs）的表达，以及应用潘生丁（dipyridamole，DP）阻断平衡型核苷转运载体（hENTs）后，5-氟尿嘧啶（5-Fluorouraci，5-FU）对胰腺癌细胞株毒性作用的影响。方法 选择胰腺癌细胞株Panc-1、Sw1990和Aspc-1进行实验。RT-PCR法检测细胞株hENT1、hENT2、hCNT1、hCNT2和hCNT3的mRNA表达。根据DP浓度将各细胞株分为4个实验组，即DP空白组，DP浓度为5μmol·L^-1组、10μm01·L^-1组和40μmol·L^-1组，每组细胞分别在含有一定浓度（0-2×10^8ng·L^-1）的5-FU的培养液中培养48h。MTT法检测每组3种细胞株的增殖，并计算各组5-Fu的半数抑制浓度（IC50）。结果hENT1的mRNA在Panc-1和Sw1990中表达较在Aspc-1中高（P〈0．05），hENT2在Aspc-1中未见表达；hCNTs在3种细胞株中均有表达，且无明显差异。DP本身对3种细胞株无毒性作用，而5-FU与其联合后能明显提高5-FU对高表达hENTs细胞（Panc-1和Sw1990）的毒性作用；在DP 10μmol·L^-1时，对Panc-1细胞的毒性作用增强7倍（P〈0．01），对Sw1990细胞增强10倍（P〈0．01）。而在hENT1低表达、hENT2未见表达的细胞（Aspc-1）中，DP对5-FU的毒性作用没有影响。结论在胰腺癌细胞株中，DP阻断细胞膜上hENTs后能显著增强5-FU的作用效果，提示在临床上可能需要依据hENTs的表达情况来选择联合应用hENTs阻断剂增强核苷类抗癌药物作用。

5-FU联合与5-FU单药治疗晚期胰腺癌比较的Meta分析

目的:通过Meta分析,探讨5FU联合化疗和5FU单药化疗在治疗晚期胰腺癌患者中的意义。方法:通过MEDLINE、EMBASE等数据库检索国内外已发表和未发表的相关文献。选择治疗组为5FU联合化疗,对照组为5FU单药化疗的晚期胰腺癌的随机对照试验(RCT)。由两位评价者分别按上述检索策略收集资料,按选择标准入选,主要对ORR、半年PFS、1年OS和毒副反应进行Meta分析。结果:在治疗晚期胰腺癌方面,5FU联合化疗与5FU单药化疗比较,ORR提高7%(P=0.0050),半年PFS(P=0.1800)和1年OS(P=0.7000)无差异,但毒副反应增加,3/4度中性粒细胞减少的概率增加1.13倍(RR=2.13,P<0.0001)、血小板减少的概率增加3.46倍(RR=4.46,P<0.0001)、呕吐的概率增加0.68倍(RR=1.68,P=0.0030)明显高于5FU单药化疗。结论:5FU联合化疗不适合用于晚期胰腺癌的治疗。

千金藤碱对结肠癌细胞5-氟尿嘧啶耐药性的逆转作用和对HO-1和NQO1表达的影响

目的:探讨千金藤碱(Cepharanthine,CEP)逆转人结肠癌耐药细胞株Lovo/5-FU对5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的耐药性以及对HO-1和NQO1表达的影响。方法:采用药物浓度梯度递增法诱导建立结肠癌耐药细胞亚系LoVo/5-FU;用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测千金藤碱和化疗药物对结肠癌细胞的细胞毒性;RT-PCR和Western blot技术检测NQO1和HO-1基因的mRNA和蛋白表达水平。结果:LoVo/5-FU细胞对包括5-FU在内的4种化疗药物产生耐药性,其中对5-FU耐药性最高,是LoVo细胞的18.82倍;千金藤碱对LoVo和LoVo/5-FU细胞增殖均有抑制作用,其浓度超过20-25μg mL-1时最为明显,但是对2种细胞的抑制效果无明显差别(P>0.05);千金藤碱(2.5-10.0μg mL-1)可降低LoVo/5-FU细胞5-FU的IC50值(P<0.05-0.01),在此浓度范围内,IC50值降低的程度与剂量成正相关;LoVo/5-FU细胞中HO-1和NQO1的mRNA和蛋白表达水平明显高于LoVo细胞(P<0.05-0.01),10.0μg mL-1千金藤碱与5-FU联合处理后,LoVo/5-FU细胞中两个基因的表达水平明显降低(P<0.05-0.01)。结论:千金藤碱可抑制结肠癌细胞增殖,增加结肠癌耐药细胞株Lovo/5-FU对5-FU的敏感性,原因可能与其抑制结肠癌细胞中HO-1和NQO1的表达水平有关。