小分子c-Met激酶抑制剂Foretinib的合成

Foretinib是处于临床研究阶段的小分子c-Met激酶抑制剂,而现有的合成路线普遍存在总收率较低的问题。本文以4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮(2)作为起始原料,经醚化、硝化、亲核取代、缩合、还原环合、氯代、醚化、还原和酰化反应制得目标化合物Foretinib(1),总收率为26.06%,纯度为99.40%。Foretinib及反应中间体的结构经1H NMR和MS(ESI)确征。上述合成路线反应条件温和,操作简便且收率高,适合工业化生产。

胃癌靶向药物治疗进展

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,由于早诊率低,大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。化疗是进展期胃癌的重要治疗方法,但是,细胞毒性药物联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。这些靶向治疗策略主要包括:HER2单克隆抗体,表皮生长因子受体抑制剂,血管生成抑制剂,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),mTOR抑制剂,c-Met抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,IGF-1R抑制剂,HSP90抑制剂等。本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展作一综述。

MET inhibitors for treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A review

The current standard treatment option for advanced hepatocellular carcinoma(HCC) is sorafenib, but its clinical benefit is modest. In spite of many attempts, few drugs can provide any significant improvement of survival as the first- or second-line therapy of choice in phase Ⅲ randomized controlled trials. Recently, the subgroup analysis of a phase Ⅱ randomized controlled trial has shown that tivantinib, a selective MET inhibitor, can significantly improve the overall survival in patients with MET-positive advanced HCC after the failure or intolerance of a prior systemic therapy. These findings enlighten the role of MET inhibitors in the treatment of advanced HCC. In this paper, we review all ongoing and completed clinical trials regarding this topic. As for the first-line therapy of advanced HCC, INC280 and foretinib are being evaluated in 2 phase Ⅱ single-arm trials; and MSC2156119 J and golvatinib plus sorafenib are being compared with sorafenib alone in 2 phase Ⅱ randomized controlled trials. As for the second-line therapy of advanced HCC, tivantinib and cabozantinib are being compared with placebo in 2 phase Ⅲrandomized controlled trials.

抗肿瘤化合物氟列替啉的合成工艺优化

目的优化氟列替啉(Foretinib)的合成路线。方法在碱性条件下,直接用6-甲氧基-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]}氧基-4-羟基喹啉和3,4二氟硝基苯进行芳香亲核取代,得到6-甲氧基-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]}氧基-4-(2-氟-4-硝基苯)喹啉,并经还原和酰胺化,以总计8步反应得到Foretinib。结果与原方法合成路线需13步步骤相比,本文方法较原方法减少了5个步骤,无需使用不易获得的配体与昂贵的钯试剂,且减少了副产物的产生。结论该合成方法简便、低廉和副反应更少,对类似抗肿瘤药物的合成有借鉴意义。

4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉的合成

标题化合物是合成c-Met激酶抑制剂Foretinib的重要中间体。以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料,在碳酸钾及碘化钾存在下与1-溴-3-氯丙烷发生醚化反应,然后再与吗啉发生亲核取代反应,且将醚化及亲核取代两步反应合为一锅反应。再经铁粉还原、与米氏酸缩合、高温环合、氯代共6步反应制得目标化合物,反应总收率为32.4%。所有化合物结构经MS和^(1)HNMR进行确证。该路线步骤简洁、耗时短、操作简单、收率较高。

胃癌靶向药物治疗进展

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,由于早诊率低,大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。化疗是进展期胃癌的重要治疗方法,但是细胞毒性药物联合方案,并没有从根本上提高化疗有效率。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。这些靶向治疗策略主要包括:HER2单克隆抗体、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、mTOR抑制剂、c-M et抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、IGF-1R抑制剂、HSP 90抑制剂等。文中就近年来进展期胃癌分子靶向治疗的研究结果及相关进展做一综述。

LC-MS/MS测定小鼠血浆中福瑞替尼的浓度

目的建立一种测定小鼠血浆中福瑞替尼浓度的LC-MS/MS方法。方法以普萘洛尔为内标,血浆样品经过乙腈沉淀蛋白,离心后取上清液进行分析。色谱柱:Epic C_(18)(4.6 mm×50.0 mm,3.5μm);流动相:甲醇含0.2%甲酸-0.2%甲酸水溶液含10 mmol·L^(-1)乙酸铵;梯度洗脱;流速:0.5 mL·min^(-1);进样量:5μL。电喷雾正离子检测方式,多反应监测。考察该方法的专属性、标准曲线与定量下限、精密度与回收率、基质效应、残留效应、稀释效应和稳定性。结果福瑞替尼在0.5~1000.0 ng·mL^(-1),线性关系良好,定量下限为0.5 ng·mL^(-1),批内及批间精密度分别为≤3.50%和≤4.89%,样品及内标回收率分别为96.22%~100.40%和88.29%~96.50%,样品及内标基质效应分别为89.70%~93.58%和85.22%~91.63%,残留效应、稀释效应和稳定性等方法学考察的结果均符合要求。结论本文建立了一种灵敏、快速、稳定的LC-MS/MS方法用于测定小鼠血浆中福瑞替尼的浓度。

福瑞替尼对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的抗肿瘤药效及相关机制研究

目的探讨福瑞替尼对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的抗肿瘤作用及对间质表皮转化因子受体(MET)的抑制作用。方法采用MDA-MB-231乳腺癌细胞系进行体外实验,空白对照组给予溶剂,给药组给予不同浓度的药物。用SRB法检测福瑞替尼抑制细胞增殖的作用。采用流式细胞术分析福瑞替尼对细胞凋亡和细胞周期的影响。用蛋白质印迹法检测福瑞替尼对MET蛋白表达的影响。结果福瑞替尼能够抑制MDA-MB-231细胞的增殖,其最大抑制率为91.3%,半抑制浓度(IC50)为21.83μmol·L^(-1)。福瑞替尼能够显著诱导MDA-MB-231细胞凋亡,最大凋亡率为(14.65±2.70)%。此外,福瑞替尼能使得肿瘤细胞分裂停滞于G2/M期,进而引起凋亡。蛋白质印迹实验结果显示,福瑞替尼在MDA-MB-231细胞中可以显著抑制MET的蛋白表达,最大抑制率为69%。结论福瑞替尼对MDA-MB-231具有明显的体外抗肿瘤作用。福瑞替尼的抗乳腺癌作用可能与对MET的抑制有关。