福瑞替尼对三阴性乳腺癌血管生成、肿瘤生长及IRE1-ASK1-JNK通路的影响

目的探讨福瑞替尼对三阴性乳腺癌血管生成、肿瘤生长及跨膜蛋白肌醇需求酶1(IRE1)-细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)-c-Jun氨基端激酶(JNK)通路的影响。方法取三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231,将其分为生理盐水(NS)组、低剂量福瑞替尼(LD)组、中剂量福瑞替尼(MD)组、高剂量福瑞替尼(HD)组,NS组加入100μmol/L的生理盐水,LD组、MD组、HD组分别加入25、50、100μmol/L的福瑞替尼。MTT法检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡,细胞三维培养观察细胞形成拟态血管能力,蛋白质印迹法检测血管生成及IRE1-ASK1-JNK通路相关指标。将20只三阴性乳腺癌大鼠模型采用随机数字表法分为对照组、实验组,每组10只,对照组给予生理盐水灌胃,实验组给予100μmol/L福瑞替尼灌胃,观察并记录两组大鼠肿瘤瘤体生长情况。结果NS组、LD组、MD组、HD组的48 h细胞增殖率分别为(85.44±5.58)%、(73.24±4.95)%、(61.53±4.07)%、(50.23±2.97)%(F=4.01,P=0.002),与NS组相比,LD组、MD组、HD组细胞增殖率显著降低,且呈剂量依赖性(均P<0.05);NS组、LD组、MD组、HD组的细胞凋亡率分别为(3.41±0.39)%、(18.75±1.94)%、(24.97±2.58)%、(38.62±3.27)%(F=18.99,P<0.001),与NS组相比,LD组、MD组、HD组细胞凋亡率显著升高,且呈剂量依赖性(均P<0.05);NS组、LD组、MD组、HD组的拟态血管数目分别为19.58±2.11、15.67±2.02、11.57±1.73、5.20±1.23(F=3.28,P=0.008),与NS组相比,LD组、MD组、HD组拟态血管数目显著降低,且呈剂量依赖性(均P<0.05);NS组、LD组、MD组、HD组的血管内皮生长因子(VEGF)蛋白相对表达量分别为2.36±0.21、1.79±0.17、1.48±0.14、0.94±0.10(F=5.17,P<0.001),IRE1蛋白相对表达量分别为1.18±0.12、1.67±0.18、2.03±0.24、2.39±0.28(F=5.55,P<0.001),ASK1蛋白相对表达量分别为1.09±0.11、1.46±0.13、1.81±0.18、2.33±0.21(F=5.32,P<0.001),JNK蛋白表达分别为1.01±0.09、1.48±0.14、1.86±0.21、2.28±0.24(F=6.92,P<0.001),与NS组相比,LD组、MD组、HD组细胞VEGF蛋白表达显著降低,IRE1、ASK1、JNK蛋白表达显著升高,且呈剂量依赖性(均P<0.05);与对照组相比,实验组瘤体质量、体积明显降低[(0.55±0.10)g比(1.37±0.15)g,t=14.38,P<0.001;(77.39±3.21)mm3比(118.26±5.34)mm3,t=20.74,P<0.001],抑瘤率显著升高[(71.23±3.85)%比(32.56±3.08)%,t=24.80,P<0.001]。结论福瑞替尼对三阴性乳腺癌细胞活性具有抑制作用,可显著减少其血管生成,抑制肿瘤生长,可能与激活IRE1-ASK1-JNK通路相关。