G蛋白偶联胆汁酸受体1调控机体炎症信号通路的研究进展

G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1)与胆汁酸(BAs)及其衍生物结合后,激活下游通路传导,调控动物的多种代谢过程。GPBAR1通过核转录因子κB(NF-κB)、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体信号转导通路,调节动物体炎症反应。因此,本文重点阐述GPBAR1对动物炎症通路的调控进展,为BAs及其衍生物成为治疗炎症性疾病的潜在药物提供参考。

Takeda G蛋白偶联受体5在血管平滑肌细胞增殖和迁移中的作用

目的探讨Takeda G蛋白偶联受体5(Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)在小鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖和迁移中的作用及机制。方法用血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF-BB)诱导VSMCs增殖、迁移,以INT-777特异性激活TGR5,CCK-8试剂盒及增殖细胞核抗原(Ki-67)免疫荧光染色用于检测细胞增殖能力,划痕试验用于检测细胞迁移能力。Western blot检测TGR5蛋白水平变化。为探究TGR5在血管内膜增生中的作用,将40只雄性野生型C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、内膜损伤组、假手术+UDCA(熊去氧胆酸,TGR5激动剂)组及内膜损伤+UDCA组,每组10只。造模完成后按组分别予以口服普通维持饲料及含0.5%UDCA的普通维持饲料,持续21 d后分别取材,HE染色观察颈动脉内膜增生程度,Ki-67免疫荧光染色观察颈动脉内膜血管平滑肌增殖变化。结果特异性激活TGR5明显降低VSMCs增殖活力及Ki-67阳性细胞率,同时使VSMCs划痕愈合速度减慢。特异性激活TGR5使细胞内UCP2表达增加、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平降低。过氧化氢恢复细胞内ROS水平后,TGR5抑制VSMCs增殖迁移的作用被削弱。激活TGR5能减轻颈动脉损伤后内膜增生。结论TGR5可能通过UCP2改善细胞内氧化应激,从而抑制小鼠VSMCs的增殖和迁移。

丙型肝炎不同基因型G蛋白偶联胆汁酸受体1含量变化及原因研究

目的:分析陕西省内医院就诊患者中基因分布情况以及对不同基因型进行病情严重程度分析,比较丙肝不同基因型GPBAR1受体含量变化及原因。方法:对就诊的679例丙肝阳性患者中的362例丙肝分型阳性患者进行基因含量、肝功能指标和病情严重程度分析,采用ELISA方法检测不同基因型患者血清中的GPBAR1含量。结果:14例Ia型和159例Ib型初期症状较轻,37例甚至到肝硬化失代偿期才被发现;144例Ⅱa型初期症状较重。胆汁酸受体I含量1a﹑1b和2a型结果明显高于3a、3b型和6a型(P<0.05﹚。丙肝患者治疗前后丙肝基因含量比较有统计学差异(P<0.05﹚。丙肝不同亚型病情严重程度比较有统计学差异(P<0.05﹚。362例不同基因型结果比较有统计学差异(P<0.05)。结论:陕西省内丙肝患者以Ⅰb型和Ⅱa型为主,分型结果与患者病情严重程度以及病情进程发展有较大关系。患者接受治疗后遏制了丙肝基因的复制,胆汁酸受体I含量在判断基因型严重程度和个体严重程度上有重要意义。不同基因型患者,因病毒不同分型对肝脏损害程度不同,所以可反映炎性指标的GPBAR1受体含量结果也有明显区别。

G蛋白偶联胆汁酸受体1激活对高糖诱导小鼠心肌细胞肥大的影响

目的探讨G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激活对高糖诱导小鼠心肌细胞肥大的影响。方法原代培养小鼠心肌细胞,将细胞分为对照组、高糖组、高糖+INT-777(TGR5受体激动剂)组、高糖+INT-777+TGR5shRNA(以TGR5干扰慢病毒包装)组。采用图像分析系统测定各组细胞表面积,通过RT-PCR及Western blotting方法检测TGR5干扰慢病毒效率,RT-PCR检测各组促肥大因子(心房钠尿因子、β-肌球蛋白重链)mRNA表达变化。结果成功培养小鼠心肌细胞。与对照组比较,高糖组心肌细胞表面积及促肥大因子mRNA表达增加(P均<0.05)。激活TGR5后,由高糖导致的心肌细胞表面积及促肥大因子mRNA表达的增加受到抑制(P均<0.05)。与激活TGR5组比较,干扰TGR5基因后,心肌细胞表面积及促肥大因子mRNA表达明显增加(P均<0.05)。结论激活TGR5受体可以抑制高糖诱导的心肌细胞肥大及促肥大因子mRNA表达,可能是糖尿病性心肌病重要的药物治疗靶点。

Hepatology|G蛋白偶联胆汁酸受体1和半胱氨酸白三烯受体1的相互作用 揭示胆汁酸和白三烯在药物性肝损伤中的影响机制

药物性肝损伤(DILI)是一种相对常见的肝脏疾病,其机制包括药物的直接肝毒性和引发的免疫应答等。G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1、TGR5)和半胱氨酸白三烯受体1(CYSLTR1)是由胆汁酸和白三烯激活的G蛋白偶联受体,二者介导的信号传导在细胞黏附、炎症反应和免疫应答等方面产生相反的作用。为研究GPBAR1和CYSLTR1在DILI发展中的相互作用,意大利佩鲁贾大学的Biagioli等开发一种口服活性小分子CHIN117,发挥GPBAR1激动剂和CYSLTR1拮抗剂作用。

隔药饼灸对动脉粥样硬化兔血脂及胸主动脉G蛋白偶联胆汁酸受体5的影响

目的观察隔药饼灸对动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)兔血脂及胸主动脉G蛋白偶联胆汁酸受体5(takeda Gprotein-coupled receptor 5, TGR5)含量的影响。方法将40只新西兰雄性兔随机分为空白组、模型组、抗生素组、隔药饼灸组与阿托伐他汀组,每组8只。空白组用普通饲料喂养,采用高胆固醇饲料与丙基硫氧嘧啶[10 mg/(kg·d)]配合的方式制备AS模型。隔药饼灸组(取穴分为"巨阙""天枢""丰隆"和"心俞""肝俞""脾俞"两组,隔日交替施灸)每穴施灸30 min,每日1次。各组均连续干预12周,检测各组兔血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)与高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平;100倍光学显微镜下观察兔胸主动脉血管壁结构;采用免疫组化法测定胸主动脉TGR5表达量。结果干预后,与空白组比较,模型组兔血清TC、TG、HDLC、LDL-C水平均升高(P<0.01),胸主动脉TGR5表达量下降(P<0.01);与模型组相比,隔药饼灸组、抗生素组与阿托伐他汀组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均下降(P<0.01或P<0.05),胸主动脉TGR5表达量上升(P<0.01);与空白组比较,模型组血管内壁形态结构明显损伤,隔药饼灸组与阿托伐他汀组血管内壁损伤较模型组轻微。结论抗生素组、隔药饼灸组和阿托伐他汀组对AS模型兔血脂水平有良性调节作用;隔药饼灸组与阿托伐他汀组有效激活了TGR5的表达,对血管内壁损伤有修复作用。

胆汁酸G蛋白偶联受体5在非病毒性肝病中的作用

非病毒性肝病主要包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等,近年来患病率呈上升趋势。胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)隶属于G蛋白偶联受体超家族,由初级和次级胆汁酸激活,在胆汁酸稳态、基础代谢、能量平衡和减轻炎症反应等方面均发挥重要的调控作用,是多种疾病的潜在治疗靶点。越来越多的证据表明,TGR5可改善肝脏胆汁酸及糖脂代谢,减轻肝脏炎症反应,减少肝脂肪变性,从而发挥保护肝脏的作用。本文就目前TGR5在非病毒性肝病领域中的基础研究进展作一综述,期冀对TGR5的研究发展有所补益。

胆汁酸G蛋白偶联受体5在消化道疾病中的研究进展

胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)是近年来发现的G蛋白偶联受体超家族中的新成员,可在全身多处器官组织表达,并在全身多个系统发挥重要的信号分子作用。TGR5与多种消化系统疾病的发生、发展密切相关,不仅在食管癌、胃癌和肝癌等消化道恶性肿瘤中表达水平异常,还可通过核因子κB、蛋白激酶A等多种信号转导途径参与肝损伤、胆囊结石以及炎症性肠病等疾病的发生。TGR5在疾病中的具体作用机制尚未完全明确,其作为靶点治疗临床疾病将成为研究热点。

肠道菌群介导次级胆汁酸及其受体调节肠黏膜免疫机制的研究进展

胆汁酸是一种胆固醇衍生物,对提高每日膳食中脂肪的消化与吸收率具有显著功效。在肝内,细胞利用胆固醇形成初级胆汁酸,初级胆汁酸在肠道菌群产生的蛋白酶的影响下产生次级胆汁酸,极大地扩大了肠道环境的分子多样性。目前最常见的次级胆汁酸受体为跨膜G蛋白胆汁酸偶联受体-5(GPBAR1,也被称为TGR5)和核受体法尼类X受体(FXR),在调节机体健康中起着多效性作用,特别是可以维持肠道菌群稳态和黏膜免疫系统平衡。本综述讨论了胆汁酸与肠道菌群的关系、次级胆汁酸的代谢以及次级胆汁酸及其受体在肠道免疫系统中的不同作用机制,可为肠道菌群在动物肠道疾病的防治以及相关研究等方面提供理论基础。

血清人G蛋白偶联胆汁酸受体1 微管相关蛋白轻链3及肝素结合性表皮生长因子诊断卵巢癌的价值分析

目的 探讨血清人G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1)、微管相关蛋白轻链3(LC3)及血清肝素结合性表皮生长因子(HB-EGF)水平对于卵巢癌发生的预测评价。方法 选取2019年10月—2022年10月期间在宁夏银川市第一人民医院经确诊接受治疗的卵巢癌患者及同期于医院体检的96例健康志愿者作为研究对象,将卵巢癌患者作为观察组(96例),健康受试者作为对照组(96例)。统计两组研究对象的一般资料,并比较两组GPBAR1、LC3及HB-EGF的表达水平差异。采用多因素logistic回归模型分析卵巢癌发生与GPBAR1、LC3及HB-EGF的关系。结果 干预后,观察组GPBAR1水平为(707.69±2.56)pg/ml明显高于对照组(246.15±11.98)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05);观察组LC3水平(0.53±0.11)μg/mL显著高于对照组的(0.15±0.03)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05);观察组HB-EGF水平(597.45±110.37)ng/ml明显高于对照组(302.36±93.25)ng/ml,差异有统计学意义(P<0.05),logistic多因素回归分析显示,GPBAR1(OR=2.051、P<0.05)、LC3(OR=0.595、P<0.05)、HB-EGF(OR=1.974、P<0.05)是影响卵巢癌发生的独立危险因素(P<0.05)。ROC结果显示,血清GPBAR1、LC3及HB-EGF对卵巢癌的诊断效果曲线下面积(AUC)分别为0.758、0.768及0.817,对应灵敏度分别为82.43%、65.13%及73.26%,特异性分别为68.59%、94.11%及88.24%。三者联合诊断的AUC为0.893,灵敏度和特异度分别为83.72%和94.13%。结论 卵巢癌患者血清GPBAR1、LC3、HB-EGF水平升高,三者分别对卵巢癌发生的预测有一定的诊断价值,但三者联合的预测诊断效能更好,可在临床推广应用。

G蛋白偶联胆汁酸受体1通过抑制内质网应激减轻内皮素-1介导的乳鼠心肌细胞凋亡

目的观察G蛋白偶联胆汁酸受体1(G protein-coupled bile acid receptor 1,TGR5)被激活后对内皮素-1(endothelin-1,ET-1)介导的心肌细胞凋亡的作用,并探讨其机制。方法首先分对照组和ET-1组,ET-1浓度分别为10-6、10-7、10-8 mmol/L,分别培养12、24、36、48 h,流式细胞术检测各组各时段凋亡率。选择凋亡率较高的ET-1浓度及时间,进行后续实验。后续实验分为对照组、ET-1组、TGR5激动组、TGR5表达抑制组、TGR5空病毒组,流式细胞术检测各组心肌细胞凋亡率,CCK-8测心肌细胞存活率,RT-PCR检测TGR5mRNA,Western blot检测TGR5、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun-N-terminal protein kinase,JNK)、磷酸化JNK(phosphorylated JNK,p-JNK)及门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(casepase-12)表达。结果ET-1在10^(-8)~10^(-6) mmol/L的浓度范围呈浓度依赖性,48 h内呈时间依赖性介导心肌细胞凋亡(P<0.05)。后续实验发现激活TGR5后,相较于ET-1组,心肌细胞凋亡率下降,心肌细胞存活率提高,且CHOP、p-JNK、Caspase12蛋白表达受到抑制(P<0.05)。而抑制TGR5表达后可阻断TGR5对心肌细胞凋亡的抑制作用,降低心肌细胞存活率,CHOP、p-JNK、Caspase12蛋白表达增加(P<0.05)。结论ET-1可介导心肌细胞凋亡,其机制可能与内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)过度激活有关,而TGR5可能通过抑制ERS,拮抗ET-1对心肌细胞介导的凋亡作用。

基于胆汁酸代谢探讨动脉粥样硬化的发病机制

综述胆汁酸在动脉粥样硬化发生发展过程中的作用机制,为预防动脉粥样硬化提供新思路。动脉粥样硬化是一种退行性病变,是冠心病和脑血管疾病等重要血管疾病的基础,胆汁酸参与动脉粥样硬化发生发展的多种过程,与动脉粥样硬化危险因素相关,已知的有参与脂代谢、糖代谢、能量代谢、血管内皮损伤、全身炎症反应、血压调节等过程,胆汁酸还可以通过尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联受体5(TGR5)等受体发挥各种作用,明确胆汁酸代谢在动脉粥样硬化发生发展中作用的生理机制,可以通过调节胆汁酸代谢延缓或逆转动脉粥样硬化。

质子感知受体OGR1介导酸化环境对内皮祖细胞活力和成管作用的影响

目的:分析卵巢癌G蛋白偶联受体1(ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1, OGR1)在内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)中的表达,探索OGR1的酸调节效应对内皮祖细胞活力和成管能力的影响。方法:体外分离和培养小鼠骨髓源性内皮祖细胞,采取 FITC-UEA-I 和 DiI-Ac-LDL 双荧光染色法鉴定,利用real-time PCR和Western blot检测OGR1在小鼠EPCs的表达。采用不同pH值培养基处理EPCs后分析OGR1表达。以小干扰RNA(siRNA)沉默 OGR1 ,使用CCK-8实验和流式细胞术分析EPCs的活力及周期分布的变化,划痕实验、Transwell迁移实验以及成管实验分析EPCs的迁移能力和成管作用的变化。结果:分离诱导的EPCs分化良好,FITC-UEA-I 及 DiI-Ac-LDL染色均呈阳性,小鼠内皮祖细胞存在OGR1的mRNA及蛋白表达。随着培养基pH值降低,OGR1表达逐渐升高,在pH 6.4的培养基中OGR1表达最高( P <0.05)。pH 6.4培养基抑制EPCs的活力并导致其生长停滞,而使用siRNA沉默 OGR1 后可部分逆转酸化环境对EPCs的作用( P <0.05)。pH 6.4培养基抑制EPCs的迁移和成管能力,而使用siRNA沉默 OGR1 后可部分逆转酸化环境对EPCs的作用( P <0.05)。结论: OGR1在EPCs中呈阳性表达,并介导了酸化环境对EPCs活力及迁移和成管能力的抑制作用。

胆汁酸结合受体TGR5在非酒精性脂肪性肝病中的作用

久坐的生活模式和过多的能量摄入使得非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在世界范围内越来越流行,给全球带来的医疗负担越来越重,因此,寻求预防和治疗NAFLD的方法具有重要的意义。G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)广泛存在于肝脏、肠道和脂肪等机体的组织中。越来越多的研究表明TGR5信号通路可以参与调节葡萄糖代谢和能量代谢、抑制炎性反应和调节细胞增殖等,可能成为预防和治疗NAFLD的新的治疗靶点。此文主要讨论TGR5在代谢、炎性反应和细胞增殖方面的最新进展,并阐述其对NAFLD发生发展的影响以及治疗潜力。

胆汁酸膜受体TGR5在代谢性疾病中作用的研究进展

G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族成员之一,表达于多种组织,如小肠、胃、肝、肺、胎盘以及脾脏等,参与体内多种代谢性疾病的发生。TGR5作为一种代谢调节受体,参与了葡萄糖和血脂代谢,减轻胰岛素抵抗,增加机体能量代谢,也参与调节胆汁酸平衡,并发挥抗炎作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的新靶点。该文就TGR5在代谢性疾病中的研究进展进行综述。

胆汁酸与非酒精性脂肪性肝病的关系

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率的迅速增加亟需新的治疗方法来预防疾病进展为肝纤维化、肝硬化及肝癌。尽管已经为阐明NAFLD疾病进展的病理机制做出了不懈努力,但目前尚无有效的治疗方法。胆汁酸(BA)通过激活核受体和G蛋白偶联受体调控全身代谢,已被确定为参与脂质、葡萄糖和能量代谢的重要信号分子。BA稳态的失调与NAFLD疾病的严重程度有关。本文总结了BA代谢中的重要配体和其在NAFLD进展中的作用,以期为靶向BA信使治疗NAFLD提供依据。

血清胆汁酸水平与2型糖尿病的相关性研究

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)作为一种代谢性疾病,已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病临床表型中以T2DM为主。T2DM发病机制相对复杂,目前认为胰岛β细胞功能缺陷、胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的主要原因。同时糖尿病患者更易引起血脂、脂蛋白异常,增加各种糖尿病并发症的风险。有研究表明糖尿病患者常伴有总胆汁酸池的增加和胆汁酸成分的改变。胆汁酸除了在膳食脂肪的吸收和胆固醇的稳态中发挥作用,还参与许多信号通路的调控。此外,胆汁酸还通过调节自身的肝肠循环,维持三酰甘油、胆固醇的平衡,并参与能量和血糖水平的调控。本文主要针对血清胆汁酸与2型糖尿病的关系及其研究进展进行综述。

肠道菌群-胆汁酸途径对2型糖尿病的影响

目的综述肠道菌群-胆汁酸通路对2型糖尿病(T2DM)发生发展及防治的研究进展,为基于该通路的糖尿病防治提供文献参考,为开发治疗糖尿病的创新治疗方法提供思路。方法通过查阅国内外相关文献,我们综述了肠道菌群与T2DM的相关性、胆汁酸和T2DM相关性、肠道菌群与胆汁酸代谢的相关性,并重点论述了肠道菌群-胆汁酸通路在T2DM发生发展及防治中的研究进展,强调该路径对血糖调节方面的局限性和挑战,并探讨如何基于该路径开发防治T2DM的创新方法。结果与结论肠道菌群-胆汁酸通路可介导T2DM的发生发展。肠道菌群可通过一系列酶促反应,影响初级胆汁酸转变为次级胆汁酸,随后通过法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)调节信号传导,影响宿主的代谢途径。FXR和TGR5受体已成为糖尿病等代谢疾病研究的新靶点,开发肠道特异性FXR拮抗剂和TGR5激动剂可能是未来治疗T2DM的一个很有前途的方法,然而其长期效果值得进一步评估。

肠道菌群介导动物胆汁酸FXR/TGR5信号通路的研究进展

肠道菌群在机体营养物质吸收、代谢和免疫防御等方面起着关键作用,其代谢产物胆汁酸(BA)不仅能促进脂溶性物质的吸收,还可作为信号物质激活法尼酯X受体(FXR)和G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5),影响FXR/TGR5介导的信号通路,调节宿主代谢。本文主要综述了肠道菌群对BA代谢及相关通路的影响,旨在为调控动物脂肪沉积、防治机体糖代谢紊乱和炎症等提供依据。

胆汁酸受体在胃肠道炎症和肿瘤发生中的作用

除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子通过胆汁酸受体发挥效应。越来越多的证据表明,胆汁酸受体功能与胃肠道疾病的发生关系密切,其中TGR5和FXR在胆汁酸代谢、调节葡萄糖利用、控制能量稳态平衡、调节免疫细胞功能等方面发挥重要作用。FXR和TGR5对胃肠道炎症均有抑制作用,前者负调控肠道肿瘤发生、发展,而后者可能与消化道肿瘤呈正相关。本文就就TGR5和FXR在胃肠道中的免疫调控作用作一综述。