G-四链体与染色质结构相互作用关系的研究进展

G-四链体(G-quadruplex,G4)是最早在体外条件下观察到的一类特殊的核酸二级结构,基因组DNA上的G4以多种方式调控染色质结构与状态,其在DNA复制、基因转录、染色质构象变化等生物学过程中发挥着重要作用。本文概述了G-四链体DNA(G4-DNA)的基本结构特征和功能,重点综述了G4与染色质结构之间的相互作用关系,包括G4在染色质开放区域的富集现象,G4与表观修饰之间的相互作用关系,G4对染色质高级结构的影响。对G4与染色质结构相互关系的研究不仅能够帮助我们更深入地探究G4的功能,还能进一步地了解G4与疾病的关系,并以G4为靶标开展新药研究。

靶向肿瘤因子c-MYC基因启动区G4-DNA的小分子药物设计及核磁共振研究进展

肿瘤基因MYC在人类70%癌细胞中高表达,抑制其转录是治疗肿瘤的有效手段.c-MYC启动子区P1近端的核酸酶超敏元件III1(NHE III1)控制MYC基因近90%的转录激活.NHE III1区域富含碱基G序列并且形成G-四链体(G4),调控c-MYC基因转录,是抗肿瘤药物靶标.但G4-DNA和G4-RNA的三维结构高度相似,小分子与其他G4(如端粒G4、mRNA G4、c-Kit G4等)的非特异性作用会产生小分子药物“脱靶”效应,同时小分子药物会诱导其他G4形成从而干扰正常细胞的功能,造成靶向c-MYC G4抗癌药物设计困难.本文综述了近些年靶向肿瘤因子c-MYC G4-DNA的小分子药物研究进展,及核磁共振(NMR)技术在G4-DNA和G4-RNA结构确定中的作用,为靶向c-MYC G4-DNA的小分子药物设计等相关研究工作提供参考.

核酸适配体AS1411肽缀合物发挥药效的结构模式研究

目的研究靶向肿瘤细胞高表达核仁素的核酸适配体AS1411与靶标作用的结合模式。方法利用CD光谱评价了退火及末端修饰对AS1411平行及反平行G-四链体(G-4)结构的影响,同时利用肿瘤细胞生长抑制实验评价了退火及末端修饰对AS1411抗肿瘤活性的影响,并通过流式细胞术对末端荧光基团缀合AS1411的靶向肿瘤细胞摄取进行了考察。结果推测G-4结构的端基参与靶蛋白的结合,3'-末端缀合对细胞靶向摄取有较明显的影响,说明AS1411的肿瘤细胞摄取与其抗肿瘤活性有一定程度的关联。结论利用等当量AS1411与其3'-末端缀合物退火形成不对称的反平行G-4,可以更好地保持其与肿瘤细胞的靶向结合及生长抑制活性,说明AS1411的端基是其发挥药效的重要区域。该结果可进一步应用于肿瘤的靶向检测和治疗研究。