KRAS G12C抑制剂及联合表皮生长因子受体抑制剂治疗晚期结直肠癌研究进展

在结直肠癌人群中,鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变发生率约40%,其预后显著差于野生型患者。其中,KRAS G12C突变是预后最差的亚型。近年来,KRAS G12C抑制剂相关研究快速发展给患者带来了希望。KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌患者有效率较低,而KRAS G12C抑制剂联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗在结直肠癌显示出良好的疗效及安全性。另外,多种其他联合治疗策略临床试验也在进行中。该文对KRAS G12C抑制剂及其联合治疗在结直肠癌患者中临床研究进展及耐药机制进行综述,旨在寻找合适的预测标志物并筛选出适合的人群,为制定患者获益的有效方案提供思路。

KRAS G12C抑制剂联合其他药物治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,大多数肺癌患者在确诊时已处于晚期阶段,晚期肺癌的5年相对生存率仅为18%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌患者的85%。KRAS是NSCLC中最常见的突变致癌基因之一,其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%。目前,可用于治疗NSCLC的药物有很多,但具有KRAS G12C突变的NSCLC患者对大多数系统性治疗的反应性差。近年来,针对KRAS G12C点突变的直接靶向药物的临床研究已取得一定进展,但单药使用易产生耐药。本文对KRAS G12C抑制剂在KRAS G12C突变的NSCLC的临床及临床前联合应用进行了阐述。

新型KRAS^(G12C)抑制剂VT198的药效学及药动学研究

目的:通过细胞和小鼠模型实验研究新型KRAS^(G12C)抑制剂VT198的体内外抗肿瘤作用。建立VT198和其阳性对照药MRTX849的LC-MS/MS方法,研究VT198在大鼠体内的药动学特征。方法:运用CTG发光法、Transwell迁移实验检测VT198对KRAS^(G12C)突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358增殖及迁移的影响。建造裸小鼠肿瘤细胞系移植模型,口服给药后测定荷瘤鼠的体重及肿瘤体积。灌胃(ig)给予SD大鼠VT198和其阳性对照药,建立LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中的药物浓度,并计算药动学参数。结果:VT198的IC50为3.07 nmol·L^(-1),细胞迁移率为(36.39±1.87)%,体内肿瘤体积抑制率为124.56%。大鼠单次ig给药(剂量10 mg·kg^(-1))后,VT198的Tmax为(3.33±1.15)h,C_(max)为(627.67±102.94)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)为(3805.33±1167.07)h·ng·mL^(-1),阳性对照药的T_(max)为(6.00±0.00)h,C_(max)为(69.63±18.11)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)为(609.25±77.88)h·ng·mL^(-1)。结论:体外细胞实验表明VT198对NCI-H358细胞具有生长抑制及迁移抑制作用,体内药效学实验表明其能够有效抑制肿瘤体积增长,体内药动学实验表明VT198的吸收程度和速度优于阳性对照药MRTX849。VT198作为治疗KRAS^(G12C)突变蛋白相关癌症的潜在药物,具有进一步研究的价值。

鼠肉瘤病毒癌基因突变非小细胞肺癌靶向治疗 研究进展

鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一,尽管在几十年前就已经发现KRAS基因突变,但由于其独特的生物特性,靶向治疗KRAS基因突变非小细胞肺癌一直面临瓶颈。然而新型KRAS G12C抑制剂的面世打破了这一僵局,使KRAS基因突变非小细胞肺癌靶向治疗得到进一步发展。目前国内外靶向KRAS突变非小细胞肺癌的研究机制主要是抑制膜定位、直接抑制KRAS基因、靶向抑制KRAS下游信号及抑制KRAS突变协同致死基因等。本综述概述KRAS基因突变非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展,以便于临床医师更加深入了解这一特殊类型非小细胞肺癌的靶向治疗。

KRAS及其抑制剂的研究进展

RAS是人类癌症中最常发生突变的致癌基因,而KRAS则是RAS家族中最常发生突变的亚型,其中多数为12位密码子的突变。突变之后的KRAS使细胞的生长、增殖不受控制,进而导致癌症的发生与发展。尽管经过了30多年的努力,但直接靶向KRAS活性位点的药物开发均以失败告终。由于KRAS与GTP的亲和力极强,同时细胞中GTP浓度较高,以至于使KRAS成为"不可成药"靶点。近期,针对突变的KRAS G12C特异性共价抑制剂在临床试验中取得了突破性进展,为KRAS抑制剂的可成药性提供了临床证据。综述KRAS的结构功能及其小分子抑制剂的设计和临床研究概况,着重介绍具有代表意义的KRAS G12C抑制剂和其作为抗肿瘤药物的最新研发进展,为以KRAS为靶点的药物开发提供研究思路。