N-酰基-1-苄基四氢异喹啉衍生物的合成和GABA转运蛋白抑制作用

目的设计合成N-酰基-1-(3,4-二甲氧基)苄基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,评价其抑制GABA转运蛋白对GABA的摄取作用。方法经核磁共振氢谱、质谱、高分辨质谱和红外光谱确证目标物的结构,并经体外GAT-1竞争抑制性结合试验进行活性筛选。结果与结论合成了4个目标化合物,初步活性试验表明,化合物1c和1d对GAT-1的抑制作用要大于阳性对照药(R)-3-哌啶甲酸,显示较强的GAT-1抑制作用。

单羧酸转运蛋白(MCT)的功能调控及生理特性研究

单羧酸盐转运蛋白(MCT)属于溶质载体(SLC)转运蛋白家族,该家族由14个成员组成,依次命名为MCT1~14。MCT家族蛋白都由12个跨膜结构域组成,但各亚型间具有组织分布特异性和底物差异性,它们也参与多种生理和病理过程。MCT蛋白在恶性肿瘤与癌症细胞中高度表达,其转运活性需要其他辅助蛋白进行调控,如跨膜糖蛋白、碳酸酐酶、透明质酸受体、乳酸脱氢酶等,从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。MCT蛋白已被作为肿瘤治疗的潜在靶点,目前利用MCT的抑制剂进行肿瘤治疗方面已经取得了一些进展。主要对MCT的功能调控及其在肿瘤中的生理特性进行总结,为以MCT为靶点的抑制剂及药物的发现提供参考。

SGLT-2i在慢性心衰患者交感神经活性中的研究进展

心力衰竭(heart failure,HF)是全球一项重大医学卫生难题,在我国HF发病率男性高于女性,农村高于城市,随年龄增长而升高[1]。糖尿病(diabetes mellitus,DM)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的主要危险因素之一。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常见的DM类型,T2DM患者心功能障碍患病率高达35.0%[2],而在CHF的规范治疗中兼顾T2DM的长期管理是延缓CHF病情进展、减少并发症的重要措施。

鞘内注射GABA转运体-1抑制剂NO-711对神经病理痛大鼠脊髓Fos蛋白表达的影响

目的:观察脊髓水平GABA转运体-1(γ-aminobutyric acid transporter-1,GAT-1)抑制剂NO-711对坐骨神经慢性松结扎(chronic constriction injury,CCI)大鼠机械痛敏和热痛敏以及Fos蛋白表达的影响,探讨NO-711抗伤害性的可能机制。方法:雄性SD大鼠84只,随机分为4组(n=21):假手术生理盐水组、假手术抑制剂组、神经损伤生理盐水组和神经损伤抑制剂组。各组大鼠CCI前5 d进行鞘内置管,在术前测定基础机械性缩足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热缩足潜伏期(thermal withdrawal laten-cy,TWL)及Fos蛋白的表达,CCI后5 d鞘内注射100μg NO-711或生理盐水,测定节扎前、给药前、给药后0.5,1,2,4和8 h大鼠MWL和TWL及Fos蛋白的表达。结果:与给药前和神经损伤生理盐水组相比,神经损伤抑制剂组大鼠在给药后机械痛敏和热痛敏以及Fos蛋白的表达均逐渐降低,并随时间的延长又逐渐恢复到给药前水平,在给药后1 h时作用最明显,并一直持续到给药后4 h。结论:鞘内注射NO-711可通过抑制Fos蛋白表达明显减轻CCI大鼠机械痛敏和热痛敏。

新型吲哚类胆固醇酯转运蛋白抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计并合成一系列以吲哚为母核的新型小分子胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂,并初步评价其体外抑制活性。方法以实验室前期获得的化合物Ⅰ为先导化合物,主要对其吲哚母环的2,3,5位进行修饰改造。以吲哚-2-羧酸乙酯衍生物为原料,通过还原、氧化、还原胺化、取代、Suzuki偶联、亲核取代反应制备得到8个目标化合物;以吲哚或吲哚-2-羧酸乙酯为原料,经Vilsmeier反应在3位引入醛基,再经过还原胺化、取代、Suzuki偶联、亲核取代得到7个目标化合物;进一步通过对2位酯基水解或经还原、烷基化得到另外2个目标化合物。采用BODIPY-CE荧光分析法,以anacetrapib为阳性对照药,测试目标化合物体外对CETP的抑制活性。结果与结论合成了17个未见报道的新化合物,结构经~1H-NM R、M S、^(13)C-NM R谱确证;活性测试表明该类化合物具有中等强度的CETP抑制活性,其中化合物10h的活性较先导化合物有接近10倍的提高,为今后该类化合物的结构优化提供了重要指导。

SGLT2抑制剂对NLRP3炎症小体抑制动脉粥样硬化机制影响的研究进展

动脉粥样硬化性心血管疾病一直以来都是威胁人类身体健康的主要疾病之一,而核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活是动脉粥样硬化发生发展过程中的重要环节。钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为新型降糖药物,被发现在心血管疾病,尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病中发挥保护作用,其可能通过减少氧化应激、抑制核因子κB信号通路、激活细胞自噬等机制对NLRP3炎症小体的激活产生抑制,从而减轻内皮炎症损伤、抑制动脉粥样硬化斑块的形成。

水飞蓟宾对PMA诱导的人中性白细胞中蛋白激酶C转运、NADPH氧化酶活性和细胞凋亡的作用

有研究显示，水飞蓟宾(1)的甲基化产物5'，7'，4''-三甲基水飞蓟宾(2)由于提高了脂溶性，从而增强了对佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)刺激的人中性白细胞中oF的形成和Hzoz释放的抑制作用。作者研究了化合物1、2、2的乙酰化产物5’，7’，4''-三甲基水飞蓟宾乙酸酯(3，脂溶性降低)和化合物1的所有羟基乙酰化产物，即全乙酰化水飞蓟宾(4)对PMA刺激的人中性白细胞蛋白激酶C(PKC)转运、