GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)由肠道内分泌细胞产生。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RAs)促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。GLP-1RAs还能抑制胃排空、食物摄入和限制体质量增加。在过去的十年中,GLP-1RAs对心血管系统影响的研究已经取得重大进展。口服小分子GLP-1RAs具有潜在优势,可以提高该类药物的应用。该文综述了GLP-1RAs在心血管疾病治疗中的多种作用,为GLP-1RAs的心血管获益提供新见解。

GLP-1受体激动剂药品评价体系构建与遴选实践

目的 基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》(以下简称《快速指南》),对GLP-1受体激动剂进行综合评价,提高医院药事服务质量,为医院开展药品临床综合评价与遴选工作建立标准、合适、规范的参考依据和工作指导。方法 参考《快速指南》,从临床属性(有效性和安全性)、药学特性、经济性、其他属性4个维度对纳入的药品进行赋分,制定出符合医院实际的药品临床综合评价体系,开展评价并记录评价结果。结果 司美格鲁肽77.4分、利拉鲁肽76.6分、度拉糖肽73.9分、聚乙二醇洛塞那肽72.7分、利司那肽69.4分、艾塞那肽67.8分、贝那鲁肽65.5分。司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽为强推荐,利司那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽为弱推荐。结论 GLP-1受体激动剂是合并心血管疾病高危因素的糖尿病患者一线降糖药物之一,不同GLP-1受体激动剂在临床治疗中有不同的优势。通过《快速指南》对GLP-1受体激动剂进行遴选评价,可为医疗机构药品遴选与合理用药提供科学的参考依据。

GLP-1R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析

目的 研究胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)基因遗传变异与血压钠钾反应性的关系。方法 2004年在陕西眉县共招募了来自124个家系的514名受试者,并建立了“盐敏感性高血压研究队列”。对受试者进行了为期3 d的正常饮食、7 d的低盐饮食、7 d的高盐饮食和7 d的高盐补钾饮食干预,并测量不同干预期的血压,并采集外周血标本。此外,采用MassARRAY检测平台对GLP-1R基因的8个单核苷酸多态性(SNP)进行了分型检测。结果 GLP-1R基因SNP rs9462472与低盐期的收缩压、舒张压和平均动脉压反应呈显著相关性。而SNP rs2268637则与高盐期的收缩压反应呈显著相关性。此外,SNP rs2268637还与高盐补钾饮食期的收缩压和平均动脉压反应呈显著相关性。结论 GLP-1R基因的多态性与血压钠钾反应性密切相关,提示其参与调节血压盐敏感性及钾反应性的发生与发展。

GLP-1-RA类药物市场现状分析

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1-RA)类药物凭借降糖平稳,适应证广泛,用药依从性强的优点,在最近十几年里,发展迅速,一跃成为糖尿病药物中销售额最大的品类,但因价格高,上市时间短,普及率不足10%,故市场前景有待挖掘。GLP-1-RA类药物市场竞争激烈,有多款重磅炸弹药物问世,甚至有年销售额超百亿美元的产品。本文从作用机理、分类、市场演变史、专利状态,国内仿制药现状及国内医疗政策方面描述了GLP-1-RA类药物特点和市场现状。

GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病的疗效及对胰岛功能的影响

目的探讨GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病(T2DM)的疗效及对胰岛功能的影响。方法肥胖型T2DM患者106例随机均分为对照组和观察组,对照组给予达格列净治疗,观察组给予GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗;分别在治疗前、治疗3个月时,采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG),层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c),氧化酶法和酶比色法分别检测三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC),根据治疗后的血糖水平评估临床疗效,比较治疗前后两组患者身高、体质量及体质量指数(BMI);于治疗前、治疗后3个月时检测两组患者空腹胰岛素(FINS);联合FPG检测结果计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能(HOMA-β);记录两组患者不良反应发生情况。结果治疗后,观察组FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组(90.6%)治疗总有效率高于对照组(75.5%)、差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组FINS、HOMA-IR低于对照组,HOMA-β高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组患者BMI低于对照组、差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较、差异无统计学意义(P>0.05)。结论GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型T2DM的疗效较好,其机制可能与两药联用调节患者体内糖脂代谢、保护胰岛功能有关。

药物GLP体系下的多场所研究策略

目的:探讨药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)体系下多场所研究策略的制定。方法:分析多场所研究开展前对分场所的考察、多场所研究中各级人员的职责与沟通协作方式以及几种多场所研究开展的策略等内容。结果:多场所研究是一项具有一个研究计划和一份最终报告的研究,必须符合GLP,因此应选择完全符合GLP标准的实验室作为分研究场所,在多场所研究开展前应仔细规划,界定好相关人员的沟通方式和职责,专题负责人作为研究的唯一控制点,必须在确保合规方面发挥核心作用。结论:在药物GLP体系下制定符合国内外GLP法规要求的多场所研究策略,必须掌握多场所研究是一项单一研究的原则,选择GLP实验室为分研究场所,仔细规划,各级人员严格履行各自的职责并建立顺畅的沟通方式,专题负责人应充分发挥推动者的角色。

GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血糖控制及肾功能的影响

目的探究胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血糖控制及肾功能的影响。方法选取2022年3月至2024年3月在基层全科门诊接受治疗的糖尿病肾病患者100例。采用随机数字表法将患者分为两组:对照组50例,采用传统药物二甲双胍治疗;观察组50例,采用新型药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗,两组均连续治疗12周。对比两组患者脂肪细胞因子[脂联素(ADPN)、分泌型卷曲相关蛋白-5(SFRP5)、人网膜素-1(Omentin-1)]、血糖指标[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]以及肾功能指标[尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)、尿肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)]。结果治疗后,观察组FBG、2hPG、HbA1c与尿液UAER、ACR及L-FABP水平均低于对照组,观察组ADPN、SFRP5、Omentin-1水平均高于对照组(P<0.05)。结论利拉鲁肽治疗能够改善糖尿病肾病患者的血糖控制水平,并对肾功能起到一定保护作用,临床疗效显著。

GLP-1类减肥药物全球发展态势

GLP-1受体激动剂凭借出色的减肥疗效及多适应证释放的积极数据引起全球关注。当前诺和诺德和礼来占据GLP-1市场近90%的份额,两者分别凭借司美格鲁肽和替尔泊肽两大明星产品垄断GLP-1减肥市场,且两者蓄力角逐减肥市场动作不断。在全球超十亿肥胖人口的市场容量下,大批追随者涌入GLP-1赛道。多靶点、口服、长效、多适应证、联合用药,为药企提升竞争力的五大突破口。当前,GLP-1减肥药临床布局密集,多项临床进入末期,面临的安全性、成本效益、依从性等瓶颈仍有待进一步突破。

一种GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型

目的构建GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型。方法构建pEGFP-GLP-1R-3C重组质粒,转染HEK293T细胞,用G418和流式细胞仪进行筛选。所构建的细胞系命名为HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。Western blot和激光共聚焦检测GLP-1R-3C-eGFP蛋白的表达。将环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)响应元件报告基因转染HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞,不同浓度的GLP-1刺激后,用一步法荧光素酶报告基因检测试剂盒检测发光值反映细胞cAMP水平,采用cAMP试剂盒(ELISA)进行验证。结果成功构建HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。不同浓度GLP-1刺激后,发光值变化趋势与细胞cAMP水平变化趋势相似。本实验中Z′因子的值为0.52。结论本研究建立了基于重组HEK293T细胞株,其可用于GLP-1受体激动剂高通量筛选。

高脂饮食对小鼠胰岛功能及胰腺组织中TCF7L2/GLP-1的影响

目的探讨高脂饮食对小鼠胰岛功能及胰腺组织中转录因子7-类似物2(TCF7L2)与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响。方法30只小鼠随机均分为2组:正常对照组和高脂饮食(T2DM模型)组,分别连续24周喂养普通饲料和60%高脂饲料。连续喂养24周后比较两组小鼠的体质量以及胰岛功能等相关指标的差异;检测小鼠不同时间点的血糖水平,血浆中胰岛素、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平,胰腺组织中TCF7L2、GLP-1和胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)蛋白的表达水平和mRNA转录水平。结果与正常对照组比较,高脂饮食组小鼠的体质量显著增加(P<0.01),葡萄糖耐量和胰岛素耐受能力明显受损(P<0.05),HDL-C、LDL-C、TC、TG、空腹血糖和胰岛素的水平明显增加(P<0.05),而TCF7L2、GLP-1和GLP-1R的mRNA和蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。另外,与正常对照组相比,高脂饮食组小鼠胰腺组织的胰岛形态不规则,体积增大,血管数量增多,扩张充血显著。结论高脂饮食的T2DM小鼠,胰腺组织胰岛形态改变,胰岛功能降低,TCF7L2表达水平降低,并且GLP-1和GLP-1R表达水平同步降低。

口鼻吸入给药系统在GLP体系下性能验证方法的建立

目的 建立口鼻吸入给药系统在药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)体系下的性能验证方法。方法 通过吸入试验相关文献中吸入系统的检测参数、质量控制关注点,以及结合仪器性能要求,在精准气溶胶吸入给药系统上建立口鼻吸入给药系统性能评价的方法,验证内容包括系统压力、进气流量可靠性、暴露浓度均一性、暴露系统稳定性等。结果 系统压力偏差为-1.52%~1.00%;系统进气流量CV值在-1.84%~3.40%范围内;液态吸入给药暴露浓度孔间RSD为7.70%,粉末吸入给药暴露浓度孔间RSD为15.75%;连续雾化30min,液态暴露浓度RSD为5.50%,粉末暴露浓度RSD为7.22%,温度、湿度、O_(2)浓度、CO_(2)浓度均在合格标准范围内,精准气溶胶吸入给药系统在本实验验证条件下各项性能指标均符合仪器使用的要求。结论 上述性能指标验证方法准确可靠,能够满足药物安全性评价的需要,可以为口鼻吸入给药系统在GLP体系下的性能验证提供参考。

GLP-1RA联合ZOL治疗老年2型糖尿病性骨质疏松患者的临床研究

目的观察胰高血糖素样肽1激动剂(GLP-1RA)度拉糖肽联合唑来膦酸注射液(ZOL)治疗老年2型糖尿病(T2DM)性骨质疏松(DOP)患者的临床疗效。方法采用前瞻性随机对照研究,选取2020年1月至2021年12月就诊于我院的老年T2DM DOP患者56例,采用随机数字表法分为观察组和对照组各28例;对照组使用甘精胰岛素联合唑来磷酸注射液,观察组使用度拉糖肽联合唑来磷酸注射液;治疗周期为6个月。观察两组患者治疗前后糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量、葡萄糖范围内时间(TIR)、β胶原降解产物(β-CTX)、骨钙素(OC)、1型胶原氨基端延长肽(P1NP)、碱性磷酸酶(ALP)、血清骨特异性碱性磷酸酶(BAP)和护骨素(OPG)的差异。结果两组患者治疗前基线资料差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组HbA1c、体质量、TIR、β-CTX、OC、P1NP、ALP、BAP和OPG均明显改善(P<0.05);且两组间HbA1c、TIR、β-CTX、OC、BAP差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者体质量、P1NP、ALP和OPG的改善幅度均优于对照组;治疗后两组患者均未发生严重低血糖、消化系统、过敏等严重不良反应。结论GLP-1RA度拉糖肽联合ZOL能明显改善老年DOP患者HbA1c、体质量、TIR、β-CTX、OC、P1NP、ALP、BAP和OPG;疗效优于甘精胰岛素联合ZOL。

GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂分别联合二甲双胍治疗T2DM的疗效及对血清抗氧化因子、炎症因子的影响

目的对比胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效及对其血清抗氧因子、炎症因子的影响。方法将2020年5月至2022年5月中国中医科学院广安门医院南区收治的120例T2DM患者纳入本次前瞻性研究,采用随机数字表法分成GLP-1联合组(n=40)、DPP-4联合组(n=40)和对照组(n=40)。GLP-1联合组患者治疗方案为二甲双胍治疗+利拉鲁肽,DPP-4联合组患者治疗方案为二甲双胍+沙格列汀,对照组患者仅口服二甲双胍治疗。治疗为期6个月。比较3组患者治疗前后的血糖相关指标[空腹血糖、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、氧化应激指标[超氧化物歧化酶(SOD)和6-酮-前列环素F1α(6-Keto-PGF1α)]和炎症因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)]表达情况。结果GLP-1联合组治疗后的空腹血糖、2 hPPG、HbA1c和HOMA-IR分别为(5.05±0.69)mmol/L、(7.42±0.98)mmol/L、(6.11±0.70)%和(3.20±0.45),DPP-4联合组分别为(5.58±0.61)mmol/L、(8.09±1.04)mmol/L、(6.65±0.76)%和(3.78±0.50),对照组分别为(6.50±0.75)mmol/L、(10.14±1.22)mmol/L、(7.80±0.81)%和(4.61±0.59),GLP-1联合组与DPP-4联合组治疗后的上述血糖相关指标及HOMA-IR均较对照组显著下降,且GLP-1联合组显著低于DPP-4联合组,差异均有统计学意义(P<0.05)。GLP-1联合组治疗后的SOD和6-Keto-PGF1α分别为(95.09±9.97)U/mL、(76.19±6.80)ng/L,DPP-4联合组分别为(85.17±10.18)U/mL、(67.32±6.39)ng/L,对照组分别为(76.89±9.06)U/mL、(60.46±6.02)ng/L,GLP-1联合组与DPP-4联合组治疗后的血清SOD、6-Keto-PGF1α均较对照组显著上升,且GLP-1联合组血清SOD、6-Keto-PGF1α均较DPP-4联合组显著上升,差异均有统计学意义(P<0.05)。GLP-1联合组TNF-α、IL-6和hs-CRP分别为(7.05±1.16)ng/L、(5.01±1.35)pg/mL、(4.04±0.51)mg/L,DPP-4联合组为(7.93±1.29)ng/L、(5.97±1.40)pg/mL、(4.99±0.59)mg/L,对照组为(10.34±1.58)ng/L、(7.58±1.49)pg/mL、(5.94±0.64)mg/L,GLP-1联合组与DPP-4联合组治疗后的上述血清炎症因子均较对照组显著下降,且GLP-1联合组显著低于DPP-4联合组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论GLP-1受体激动剂联合二甲双胍治疗T2DM的降糖效果优于DPP-4受体抑制剂联合二甲双胍,在改善胰岛素抵抗和氧化应激,降低炎症反应方面同样优于DPP-4受体抑制剂联合二甲双胍治疗。

袖状胃切除术通过GLP-1激活cAMP/PKA通路拮抗血管外周脂肪组织炎症

目的基于GLP-1激活环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)通路探讨袖状胃切除术拮抗血管外周脂肪组织炎症。方法选取SPF级六周龄雄性大鼠48只作为本次研究的对象,无差别分为空白组、袖状胃切除术组以及GLP-1受体激动剂组、GLP-1受体拮抗剂组Exendin(9-39),对四组小鼠血管外周脂肪组织的cAMP/PKA水平以及炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α水平进行测定。结果(1)cAMP/PKA水平比较:GLP-1受体激动剂进一步升高袖状胃切除术小鼠血管外周脂肪组织cAMP/PKA水平,其拮抗剂显著降低血管外周脂肪组织cAMP/PKA水平,差异均具有统计学意义(P<0.05)。(2)炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α水平:GLP-1受体激动剂显著降低血管袖状胃切除术小鼠外周脂肪组织炎症,其拮抗剂显著提高血管外周脂肪组织炎症水平,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论GLP-1受体激动剂与拮抗剂对袖状胃切除术大鼠血管外周脂肪组织炎症以及cAMP/PKA水平均具有较强的相关性,表明GLP-1可能通过激活cAMP/PKA通路参与袖状胃切除术拮抗血管外周脂肪组织炎症。

北沙参补骨脂素合成酶基因 GlPS1 原核表达载体的构建和蛋白诱导表达

北沙参(Glehniae Radix)为伞形科植物珊瑚菜(Glehnia littoralis)的干燥根,具有良好的药用价值和较高的经济价值。补骨脂素(psoralen)是北沙参香豆素类化合物主要的活性成分之一,对白血病细胞有较强的杀伤作用,对支气管平滑肌有舒张作用。补骨脂素合成酶(GlPS)是北沙参补骨脂素生物合成途径的最后一步关键酶。本试验通过PCR扩增获得对北沙参补骨脂素合成酶基因GlPS1,通过酶切、连接、转化、平板培养和提取质粒构建原核表达载体;将构建好的表达载体转入大肠杆菌BL21(DE3)中,实现GlPS1基因的IPTG诱导原核表达。该研究表明被诱导表达的GlPS1蛋白存在于菌体沉淀中,不溶于上清液。研究结果为验证GlPS1基因的功能及使用基因工程方法调控GlPS1蛋白表达奠了基础。

GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片对NAFLD患者肝纤维化及PTX3、TXNIP的影响

目的:探讨GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片对非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者肝纤维化及血清五聚体蛋白-3(pentraxin 3,PTX3)、硫氧还蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)的影响。方法:选取2016年5月-2019年6月本院收治的308例NAFLD患者,随机分为观察组和对照组,各154例。对照组患者予以二甲双胍片进行治疗,观察组患者在对照组的基础上联合GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行治疗,比较两组患者治疗前后总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(postprandial 2 h plasma glucose,2 h PG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)等血糖血脂指标,空腹血糖、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,IRI)(HOMA-IR)等胰岛素抵抗指标,血清透明质酸(serum hyaluronic acid,HA)、层黏蛋白(laminin,LN)、IV型胶原(IV collagen,IV-C)、Ⅲ型前胶原(Ⅲprocollagen,PCⅢ)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)等肝纤维化指标和肝纤维化评分及PTX3和TXNIP水平表达情况。结果:治疗后,两组患者TC、TG、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c等指标水平较治疗前降低,且观察组较对照组更低(P<0.05),而两组HDL-C水平较治疗前升高,且观察组较对照组更高(P<0.05)。治疗后,观察组FPG、FINS、HOMA-IR等指标水平较治疗前降低,且低于对照组(P<0.05),而治疗后对照组FPG较治疗前升高,FINS、HOMA-IR较治疗前降低(P<0.05)。治疗后,两组患者LN、IV-C、PCⅢ、HA、AST、ALT等肝纤维化指标水平及NAFLDFS评分较治疗前显著降低,且观察组较对照组更低(P<0.05)。治疗后,两组患者血清TXNIP、PTX3水平较治疗前降低,且观察组血清TXNIP、PTX3水平较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片可有效缓解NAFLD患者肝纤维化情况,改善胰岛素抵抗情况,降低血清PTX3、TXNIP水平表达,进而改善患者肝功能。

SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂对2型糖尿病合并感染患者肾功能的保护作用

目的探究钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2 Inhibitors,SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂对2型糖尿病合并感染患者肾功能的影响。方法选取2020年1月至2023年1月在济南市第二人民医院接受治疗的120例2型糖尿病合并感染患者作为研究对象,利用抽签的方式将其随机平均分为两组。对照组男23例,女37例,年龄(55.23±5.46)岁;观察组男26例,女34例,年龄(54.87±4.98)岁。两组均维持原降糖治疗及抗感染治疗,在此基础上对照组给予利拉鲁肽治疗,观察组给予达格列净治疗,均连续应用14 d。比较两组患者治疗前后空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin a1c,HbA1c)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPBG)、胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)的水平,总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-Density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的水平,及患者体内阳性细菌清除率、肾功能相关指标变化情况。结果两组患者治疗前血糖水平、HOMA-IR指标比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组血糖水平及HOMA-IR指标均降低;治疗后对照组FPG、HbA1c、2hPBG、HOMA-IR分别为(7.73±0.52)mmol/L、(7.80±0.67)%、(13.57±1.86)mmol/L、(3.15±0.29)mmol/L,观察组分别为(6.51±0.96)mmol/L、(5.95±0.72)%、(7.90±0.74)mmol/L、(2.56±0.33)mmol/L,观察组指标降低更明显(t=8.656、14.570、22.146、10.403,均P<0.05)。两组患者治疗前血脂水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组TC、TG、LDL-C水平均下降,HDL-C水平上升。治疗后对照组TC、TG、LDL-C水平分别为(5.36±1.02)mg/dl、(1.88±0.34)mg/dl、(2.77±0.77)mg/dl,观察组分别为(4.98±0.95)mg/dl、(1.66±0.31)mg/dl、(1.89±0.45)mg/dl,对照组HDL-C为(1.02±0.14)mg/dl,观察组为(1.13±0.22)mg/dl,观察组血脂水平改变较对照组显著(t=2.112、3.704、7.643、-3.267,均P<0.05)。两组患者治疗前肾功能指标比较差异无统计学意义(均P>0.05),治疗后两组肾功能指标均高于治疗前;治疗后,对照组β2微球蛋白为(1.62±0.21)mg/L、胱抑素为(1.49±0.24)mg/L、血肌酐为(97.54±8.96)mg/L、尿素氮为(5.54±2.41)mg/L,观察组分别为(1.55±0.13)mg/L、(1.32±0.34)mg/L、(94.42±9.62)mg/L、(5.36±2.34)mg/L,观察组较对照组上升幅度更小。两组不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂均具有降糖、降脂作用,对治疗2型糖尿病合并感染患者的效果良好,能保护患者肾功能,且SGLT2抑制剂治疗效果更好。

基于PKA/CREB/GLP-1信号通路探讨加味葛根芩连汤对糖尿病db/db小鼠胰腺损伤的影响

目的观察加味葛根芩连汤对2型糖尿病db/db小鼠胰腺损伤的影响,基于PKA/CREB/GLP-1信号通路探讨其治疗糖尿病胰腺损伤的作用机制。方法将50只db/db小鼠随机分为模型组、二甲双胍组和加味葛根芩连汤高、中、低剂量组,每组10只。另取10只m/m小鼠作为空白组。加味葛根芩连汤高、中、低剂量组分别予加味葛根芩连汤31.9、19.1、6.4 g/kg灌胃,二甲双胍组予二甲双胍0.2 g/kg灌胃,空白组和模型组予蒸馏水灌胃,连续12周。给药结束后检测小鼠空腹血糖(FBG),进行口服葡萄糖耐量试验,检测小鼠糖化血红蛋白(HbA1c)含量,TUNEL法检测胰腺组织细胞凋亡情况,RT-qPCR检测胰腺组织G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)、蛋白激酶A(PKA)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、前蛋白转化酶1/3(PC1/3)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)mRNA表达,免疫组化法检测胰腺组织TGR5、PKA、p-PKA、CREB、p-CREB、PC1/3、GLP-1蛋白表达,免疫荧光染色检测胰腺组织TGR5/GLP-1、神经源性分化因子1(NeuroD1)/GLP-1共表达。结果与空白组比较,模型组小鼠FBG、HbA1c含量显著升高(P<0.01),口服葡萄糖耐量显著降低;胰腺组织细胞凋亡率显著升高(P<0.01),TGR5、PKA、CREB、PC1/3、GLP-1 mRNA表达显著降低(P<0.01),TGR5、PKA、p-PKA、CREB、p-CREB、PC1/3、GLP-1蛋白表达显著降低(P<0.01),TGR5/GLP-1、NeuroD1/GLP-1共表达显著降低(P<0.01)。与模型组比较,二甲双胍组和加味葛根芩连汤高、中剂量组小鼠FBG、HbA1c含量显著降低(P<0.01,P<0.05),口服葡萄糖耐量升高(P<0.01);各给药组小鼠胰腺组织细胞凋亡率显著降低(P<0.01),二甲双胍组和加味葛根芩连汤高、中剂量组小鼠胰腺组织TGR5、PKA、CREB、PC1/3、GLP-1 mRNA表达显著升高(P<0.01),TGR5/GLP-1、NeuroD1/GLP-1共表达显著升高(P<0.01),二甲双胍组和加味葛根芩连汤高剂量组胰腺组织TGR5、PKA、p-PKA、CREB、p-CREB、PC1/3、GLP-1蛋白表达显著升高(P<0.01)。结论加味葛根芩连汤可能通过激活TGR5调节PKA/CREB/GLP-1信号通路,恢复db/db小鼠胰岛功能,改善胰腺损伤。

血清BDNF、GLP-1水平变化对阿尔茨海默病患者认知功能障碍的意义

目的 探究血清脑源性神经营养因子(BDNF)、胰高糖素样肽-1(GLP-1)水平变化对阿尔茨海默病患者认知功能障碍的意义。方法 选取2020年1月至2022年7月山东第一医科大学附属中心医院收治的104例阿尔茨海默病患者作为AD组研究对象,选取同期99名健康志愿者作为对照组,两组均进行血清BDNF及GLP-1检测,同时采用神经心理状态评定量表评估AD组的认知功能,对比其检测、评估结果,采用Spearman分析AD患者MMSE评分与血清BDNF、GLP-1水平的相关性。结果 AD组血清BDNF、GLP-1水平均低于对照组,差异有统计学意义(t=13.702、21.395,P<0.05);不同认知功能障碍程度患者血清BDNF、GLP-1水平:重度<中度<轻度,差异有统计学意义(F=32.983、13.646,P<0.05);Spearman法分析结果显示,AD患者血清BDNF、GLP-1水平与MMSE评分呈正相关(r_(MMSE评分)=0.616、r_(MMSE评分)=0.742,P<0.05)。结论 阿尔茨海默病患者血清BDNF、GLP-1水平变化可有效反映患者认知功能障碍程度,可协助临床进行AD早期检查。

基于液质联用技术的脂肪酸修饰型GLP-1类似物一级结构测定

目的使用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF MS)对脂肪酸修饰型胰高血糖素-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽和司美格鲁肽一级结构进行测定。方法分别在完整分子和酶切肽段水平上检测,采用ACQUITY UPLC peptide BEH C18(2.1 mm×100 mm,30 nm,1.7μm)色谱柱,流动相A为0.1%甲酸-水溶液,流动相B为0.1%甲酸-乙腈溶液,梯度洗脱,流速0.3 ml/min;采用正离子ESI+离子源和MSE采集模式进行数据采集。结果分别从完整分子和肽段水平准确测定了两种脂肪酸修饰型GLP-1类似物一级完整序列结构信息,并对修饰侧链位点进行准确定位。肽段覆盖率为100%,且专属性强、重复性好。结论液质联用技术快速、灵敏、准确,可用于GLP-1类似物一级结构的表征分析。