GLP-1受体激动剂对心血管作用的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)由肠道内分泌细胞产生。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RAs)促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。GLP-1RAs还能抑制胃排空、食物摄入和限制体质量增加。在过去的十年中,GLP-1RAs对心血管系统影响的研究已经取得重大进展。口服小分子GLP-1RAs具有潜在优势,可以提高该类药物的应用。该文综述了GLP-1RAs在心血管疾病治疗中的多种作用,为GLP-1RAs的心血管获益提供新见解。

GLP-1受体激动剂药品评价体系构建与遴选实践

目的 基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》(以下简称《快速指南》),对GLP-1受体激动剂进行综合评价,提高医院药事服务质量,为医院开展药品临床综合评价与遴选工作建立标准、合适、规范的参考依据和工作指导。方法 参考《快速指南》,从临床属性(有效性和安全性)、药学特性、经济性、其他属性4个维度对纳入的药品进行赋分,制定出符合医院实际的药品临床综合评价体系,开展评价并记录评价结果。结果 司美格鲁肽77.4分、利拉鲁肽76.6分、度拉糖肽73.9分、聚乙二醇洛塞那肽72.7分、利司那肽69.4分、艾塞那肽67.8分、贝那鲁肽65.5分。司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽为强推荐,利司那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽为弱推荐。结论 GLP-1受体激动剂是合并心血管疾病高危因素的糖尿病患者一线降糖药物之一,不同GLP-1受体激动剂在临床治疗中有不同的优势。通过《快速指南》对GLP-1受体激动剂进行遴选评价,可为医疗机构药品遴选与合理用药提供科学的参考依据。

GLP-1R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析

目的 研究胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)基因遗传变异与血压钠钾反应性的关系。方法 2004年在陕西眉县共招募了来自124个家系的514名受试者,并建立了“盐敏感性高血压研究队列”。对受试者进行了为期3 d的正常饮食、7 d的低盐饮食、7 d的高盐饮食和7 d的高盐补钾饮食干预,并测量不同干预期的血压,并采集外周血标本。此外,采用MassARRAY检测平台对GLP-1R基因的8个单核苷酸多态性(SNP)进行了分型检测。结果 GLP-1R基因SNP rs9462472与低盐期的收缩压、舒张压和平均动脉压反应呈显著相关性。而SNP rs2268637则与高盐期的收缩压反应呈显著相关性。此外,SNP rs2268637还与高盐补钾饮食期的收缩压和平均动脉压反应呈显著相关性。结论 GLP-1R基因的多态性与血压钠钾反应性密切相关,提示其参与调节血压盐敏感性及钾反应性的发生与发展。

GLP-1-RA类药物市场现状分析

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1-RA)类药物凭借降糖平稳,适应证广泛,用药依从性强的优点,在最近十几年里,发展迅速,一跃成为糖尿病药物中销售额最大的品类,但因价格高,上市时间短,普及率不足10%,故市场前景有待挖掘。GLP-1-RA类药物市场竞争激烈,有多款重磅炸弹药物问世,甚至有年销售额超百亿美元的产品。本文从作用机理、分类、市场演变史、专利状态,国内仿制药现状及国内医疗政策方面描述了GLP-1-RA类药物特点和市场现状。

GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病的疗效及对胰岛功能的影响

目的探讨GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型2型糖尿病(T2DM)的疗效及对胰岛功能的影响。方法肥胖型T2DM患者106例随机均分为对照组和观察组,对照组给予达格列净治疗,观察组给予GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗;分别在治疗前、治疗3个月时,采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG),层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c),氧化酶法和酶比色法分别检测三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC),根据治疗后的血糖水平评估临床疗效,比较治疗前后两组患者身高、体质量及体质量指数(BMI);于治疗前、治疗后3个月时检测两组患者空腹胰岛素(FINS);联合FPG检测结果计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能(HOMA-β);记录两组患者不良反应发生情况。结果治疗后,观察组FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组(90.6%)治疗总有效率高于对照组(75.5%)、差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组FINS、HOMA-IR低于对照组,HOMA-β高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后3个月时,观察组患者BMI低于对照组、差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较、差异无统计学意义(P>0.05)。结论GLP-1受体激动剂联合达格列净治疗肥胖型T2DM的疗效较好,其机制可能与两药联用调节患者体内糖脂代谢、保护胰岛功能有关。

药物GLP体系下的多场所研究策略

目的:探讨药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice,GLP)体系下多场所研究策略的制定。方法:分析多场所研究开展前对分场所的考察、多场所研究中各级人员的职责与沟通协作方式以及几种多场所研究开展的策略等内容。结果:多场所研究是一项具有一个研究计划和一份最终报告的研究,必须符合GLP,因此应选择完全符合GLP标准的实验室作为分研究场所,在多场所研究开展前应仔细规划,界定好相关人员的沟通方式和职责,专题负责人作为研究的唯一控制点,必须在确保合规方面发挥核心作用。结论:在药物GLP体系下制定符合国内外GLP法规要求的多场所研究策略,必须掌握多场所研究是一项单一研究的原则,选择GLP实验室为分研究场所,仔细规划,各级人员严格履行各自的职责并建立顺畅的沟通方式,专题负责人应充分发挥推动者的角色。

我国GLP规范与国际互认

我国的药物非临床研究质量管理规范(GLP)起步较晚,与OECD组织的GLP规范还有一定差距。近年来,我国食品药品监督管理局实施多种举措,强制GLP规范的实施,加强GLP实验室的管理,推行GLP检查和认证,力求推进国际安全性资料的互认。以减少重复实验和资源浪费,降低研究成本,使国内企业在本国认证实验室完成的药物在国际上市,而国际新药也能在中国同步上市。同时,我国政府也可在互认中逐步提高认证标准,加快提升国内实验室水平,充分利用动物和人力资源充足的优势,获得国外安全性评价的业务。

GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血糖控制及肾功能的影响

目的探究胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽对糖尿病肾病患者血糖控制及肾功能的影响。方法选取2022年3月至2024年3月在基层全科门诊接受治疗的糖尿病肾病患者100例。采用随机数字表法将患者分为两组:对照组50例,采用传统药物二甲双胍治疗;观察组50例,采用新型药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗,两组均连续治疗12周。对比两组患者脂肪细胞因子[脂联素(ADPN)、分泌型卷曲相关蛋白-5(SFRP5)、人网膜素-1(Omentin-1)]、血糖指标[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]以及肾功能指标[尿蛋白排泄率(UAER)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)、尿肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)]。结果治疗后,观察组FBG、2hPG、HbA1c与尿液UAER、ACR及L-FABP水平均低于对照组,观察组ADPN、SFRP5、Omentin-1水平均高于对照组(P<0.05)。结论利拉鲁肽治疗能够改善糖尿病肾病患者的血糖控制水平,并对肾功能起到一定保护作用,临床疗效显著。

GLP-1类减肥药物全球发展态势

GLP-1受体激动剂凭借出色的减肥疗效及多适应证释放的积极数据引起全球关注。当前诺和诺德和礼来占据GLP-1市场近90%的份额,两者分别凭借司美格鲁肽和替尔泊肽两大明星产品垄断GLP-1减肥市场,且两者蓄力角逐减肥市场动作不断。在全球超十亿肥胖人口的市场容量下,大批追随者涌入GLP-1赛道。多靶点、口服、长效、多适应证、联合用药,为药企提升竞争力的五大突破口。当前,GLP-1减肥药临床布局密集,多项临床进入末期,面临的安全性、成本效益、依从性等瓶颈仍有待进一步突破。

GLP规范与中药毒理学研究

原国家科委与国家中医药管理局共同推行了国家“九五”攻关课题—中药现代化发展战略研究，并于１９９７年９月提出了研究报告，明确国家中药国际化产业化战略目标：在“九五”期间开发一批符合国际医药市场需求的现代中药，争取有２～３个品种进入国际医药市场；到２０１...

迷走神经复合体注射GLP-1对糖尿病大鼠下丘脑GLP-1受体表达及胃排空的影响

目的探讨中枢迷走神经复合体注射GLP-1(胰高血糖素样肽-1)对糖尿病大鼠胃排空的影响和中枢作用机制。方法36只雄性清洁级Wistar大鼠随机分为正常对照(NC)组、糖尿病(DM)组和糖尿病GLP-1(GLP-1)干预组。DM组和GLP-1组腹腔注射链脲佐菌素(STZ),三组大鼠中枢迷走神经复合体(DVC区)埋置套管,注射STZ 4周后,GLP-1组经套管注射的GLP-1,NC组和DM组大鼠DVC区注射等体积生理盐水。用酚红灌胃法检测胃排空;实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测大鼠下丘脑GLP-1RmRNA的表达。结果注射STZ 4周后,DM组大鼠胃排空率较NC组明显升高(P<0.05),下丘脑GLP-1受体mRNA表达较对照组无明显变化。GLP-1组大鼠胃排空率较DM组显著降低(P<0.05),但高于正常对照组(P<0.05),下丘脑GLP-1RmRNA的表达明显高于NC组及DM组(P<0.05),胃排空率与下丘脑GLP-1受体mRNA表达量成负相关。结论迷走神经复合体注射GLP-1可抑制DM大鼠早期胃排空加速,中枢作用机制可能与促进下丘脑GLP-1受体的表达有关。

瑞士GLP法令与中国GLP规范的主要差异

本文通过对我国于2003年颁布的《药物非临床研究质量管理规范》和瑞士于2005年参照经济合作与发展组织(OECD)1998年版优良实验室规范(GLP)原则修订的《优良实验室规范法令》进行比较,重点阐明两者在人员职责、质量保证(QA)工作和档案管理方面存在的主要差异。

GLP-1-IR细胞在人类胃肠道中分布的研究

目的 研究GLP-1免疫反应活性(GLP-1-IR)细胞在成人胃肠道中的分布情况。方法 应用高特异性单克隆抗体,采用免疫组化SP法,对25～65岁之间成人手术后肠道标本GLP-1-IR细胞进行定位研究。结果 证实成人肠道中GLP-1-IR细胞(L细胞)的分布以直肠最多,其次是结肠和回肠。结论 成人肠道中GLP-1-IR细胞分布不均,各段肠管L细胞的密度由近端向远端递增。

微波暴露对大鼠GLP-1及其受体表达的影响及与学习记忆功能损伤的关系

探讨了微波暴露对胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)及其受体的影响,揭示了GLP-1及其受体变化与大鼠学习记忆功能损伤的关系。分别用Morris水迷宫评价大鼠学习记忆能力,酶联免疫吸附实验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血浆中GLP-1浓度,逆转录多聚酶链反应(Reverse transfer polymerase chain reaction,RT-PCR)检测海马组织中GLP-1RmRNA表达,原位末端标记法(Terminal deoxynucleotidyl transferase mediated Biotin-dUTP nick-end labeling,TUNEL)法检测细胞凋亡。研究发现微波暴露可导致大鼠学习记忆能力下降,血浆中GLP-1浓度降低,海马组织GLP-1RmRNA表达下降,海马脑区神经细胞凋亡。暴露前给予GLP-1可改善微波暴露所致的学习记忆功能损伤,保护神经细胞,降低海马神经细胞凋亡率。GLP-1及其受体参与了微波暴露所致的学习记忆功能损伤,证实GLP-1具有神经保护作用,并拮抗微波暴露所致学习记忆功能损伤。

GLP-1-IR细胞在鼠、猪和人胎儿肠道的分布

选用高特异性单克隆抗 GL P- 1- IR(7- 36 )酰胺抗体 ,用免疫组织化学方法估价了 GL P- 1- IR细胞在鼠、猪和人胎儿肠道中的分布。结果发现 :在各段肠管都可见到 GL P- 1- IR细胞 ;GL P- 1- IR细胞散在于肠腺的柱状上皮细胞之间 ,多位于肠腺的基底部 ,呈开放型内分泌细胞形态 ,即 L 细胞 (EG细胞 ) ;不同种属间 GL P-1- IR细胞密度不同 ,但分布规律相同 ,即自小肠和大肠的近端向远端逐渐增大。结果表明 ,分泌 GL P- 1的 L 细胞 (GL P- 1- IR细胞 )主要分布在肠道远端 ,这提示 ,远端肠道中大量存在的 L 细胞可以接受在近端胃肠道未被吸收的营养物质的刺激 ,使 L 细胞释放 GL P-

GLP软件建设的几点体会

GLP是国际通行的药品非临床试验质量管理规范 ,实施过程中 ,在整备合格的硬件设施前提下 ,应该加强GLP组织体制、GLP意识。

GLP-1-IR细胞在大鼠和成人肠道的分布

目的：研究比较GLP-1-IR细胞(L细胞)在大鼠和成人肠道的分布情况；方法：应用免疫组织化学SP法，评估L细胞在Wistar大鼠和成人肠道中的分布。结果：肠道各段都可见L细胞，大鼠肠道中L细胞密度最大是回肠，成人肠道中密度最大是直肠。结论：不同种属间GLP-1-IR细胞密度不同，分布规律相同，即从小肠和大肠的近端向远端细胞密度逐渐增大。

一种GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型

目的构建GLP-1受体激动剂高通量筛选细胞模型。方法构建pEGFP-GLP-1R-3C重组质粒,转染HEK293T细胞,用G418和流式细胞仪进行筛选。所构建的细胞系命名为HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。Western blot和激光共聚焦检测GLP-1R-3C-eGFP蛋白的表达。将环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)响应元件报告基因转染HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞,不同浓度的GLP-1刺激后,用一步法荧光素酶报告基因检测试剂盒检测发光值反映细胞cAMP水平,采用cAMP试剂盒(ELISA)进行验证。结果成功构建HEK293T-GLP-1R-3C-eGFP细胞系。不同浓度GLP-1刺激后,发光值变化趋势与细胞cAMP水平变化趋势相似。本实验中Z′因子的值为0.52。结论本研究建立了基于重组HEK293T细胞株,其可用于GLP-1受体激动剂高通量筛选。

高脂饮食对小鼠胰岛功能及胰腺组织中TCF7L2/GLP-1的影响

目的探讨高脂饮食对小鼠胰岛功能及胰腺组织中转录因子7-类似物2(TCF7L2)与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响。方法30只小鼠随机均分为2组:正常对照组和高脂饮食(T2DM模型)组,分别连续24周喂养普通饲料和60%高脂饲料。连续喂养24周后比较两组小鼠的体质量以及胰岛功能等相关指标的差异;检测小鼠不同时间点的血糖水平,血浆中胰岛素、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平,胰腺组织中TCF7L2、GLP-1和胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)蛋白的表达水平和mRNA转录水平。结果与正常对照组比较,高脂饮食组小鼠的体质量显著增加(P<0.01),葡萄糖耐量和胰岛素耐受能力明显受损(P<0.05),HDL-C、LDL-C、TC、TG、空腹血糖和胰岛素的水平明显增加(P<0.05),而TCF7L2、GLP-1和GLP-1R的mRNA和蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。另外,与正常对照组相比,高脂饮食组小鼠胰腺组织的胰岛形态不规则,体积增大,血管数量增多,扩张充血显著。结论高脂饮食的T2DM小鼠,胰腺组织胰岛形态改变,胰岛功能降低,TCF7L2表达水平降低,并且GLP-1和GLP-1R表达水平同步降低。

我国GLP建设与实施的现状

本文阐述我国GLP建设和实施的现状,提出加强政府引导和支持、体现自身GLP机构特色、重视管理及软件建设等几点建议。