GLP-1／GIP／Gcg三受体激动剂改善阿尔茨海默病三转基因小鼠的认知行为

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重威胁人类健康的进行性神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法。最新研究表明,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是AD发生的一个重要危险因素,T2DM的治疗药物对AD也显示出一定的神经保护效应。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)/胰高血糖素(glucagon,Gcg)三受体激动剂(Triagonist)是在GLP-1/Gcg双受体激动剂关键序列基础上,融入GIP部分氨基酸序列后,改造而成的一种新的、同等程度激活GLP-1/GIP/Gcg受体的单分子多肽。最近Triagonist已在啮齿类动物肥胖模型上被证实具有良好的控制血糖效应。本研究利用多种行为学手段首次观察了慢性腹腔注射Triagonist对三转AD(3xTg-AD)小鼠学习记忆认知行为的改善作用,并利用ELISA和Western blot技术探讨了可能的分子机制。结果显示,Triagonist慢性处理明显逆转了3xTg-AD小鼠的工作记忆损伤,Y迷宫自发交替实验正确率明显上升;Triagonist还改善了3xTg-AD小鼠的长时程空间学习记忆能力,使经典Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期明显缩短、目标象限游泳时间延长、对位水迷宫再学习的可塑性增强。ELISA和Western blot实验结果显示,Triagonist上调了3xTg-AD小鼠海马内的cAMP、PKA和p-CREB水平。这些结果表明,GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂可以改善3xTg-AD小鼠的认知行为,c AMP/PKA/CREB信号通路的上调可能介导了其神经保护作用,提示GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂有望成为预防或治疗AD的一种新策略。

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高糖素样肽-1受体激动剂替尔泊肽:从作用机制看其如何实现强效降糖减重

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)序列设计研发的新型单分子多靶点药物,可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动,产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应,帮助2型糖尿病(T2DM)患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关,包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性;降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平;在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积,在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少;影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好;延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征,以及对靶器官/组织的已知作用机制入手,探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

多肽BR0336在小鼠2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎模型上的初步药效学研究

目的研究多肽BR0336注射液在STZ-HFD诱导的雄性C57BL/6小鼠2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型上的药效学。方法新生雄性小鼠通过链脲佐菌素诱导建立T2DM模型,从1个月龄起开始给予高脂饲料喂养,根据空腹血糖和体重随机分为模型组、替西帕肽(TZP)的0.15 mg·kg^(-1)阳性对照组和BR0336的低(0.05 mg·kg^(-1))、中(0.15 mg·kg^(-1))、高(0.5 mg·kg^(-1))剂量组,通过与正常对照组比较,考察小鼠体重、摄食量、空腹血糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白、肝功能和血脂情况,并进行肝脏组织病理学NAS和纤维化分析。结果BR0336各剂量组能显著降低模型小鼠的体重、摄食量、空腹血糖、胰岛素和HbA1c%,减低肝脏NAS评分和纤维化率,并对模型动物的肝功能和血脂异常具有良好保护作用。与阳性对照组相比,等剂量BR0336在动物的摄食量、胰岛素、肝功能和血脂生化方面表现更优,能更有效延缓NASH和纤维化进程。结论BR0336对STZ-HFD诱导的T2DM合并NASH模型小鼠在高血糖和脂质代谢紊乱方面具有一定治疗作用。

胰高血糖素样肽-1蛋白对帕金森病氧化应激损伤的保护作用及机制研究

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)蛋白对帕金森病氧化应激损伤的保护作用及机制。方法:36只8周龄C57BL/6雄性小鼠随机平分为三组(模型组、利拉鲁肽组与GLP-1组)。所有小鼠都给予建立帕金森病模型,模型组在建模过程中给予0.1 ml 0.9%氯化钠溶液注射,利拉鲁肽组在给予利拉鲁肽腹腔注射25 nmol/(kg·d),GLP-1组在建给予GLP-1/GIP双受体激动剂(DA3-CH)腹腔注射25 nmol/(kg·d),连续治疗7 d。结果:三组建模第7天的转棒停留时间、牵拉肌张力评分都低于建模第1天(均P<0.05),利拉鲁肽组与GLP-1组高于模型组(P<0.05),GLP-1组高于利拉鲁肽组(均P<0.05)。利拉鲁肽组与GLP-1组建模第7天的血清Chi3l1含量、脑组织IBA-1和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)相对表达水平低于模型组(均P<0.05),GLP-1组低于利拉鲁肽组(P<0.05)。结论:GLP-1蛋白在帕金森病小鼠的应用能缓解氧化应激损伤,抑制血清Chi3l1与脑组织IBA-1、GFAP蛋白的表达,从而发挥神经保护作用。

替利帕肽在2型糖尿病治疗中的降糖机制、临床作用及不良反应研究进展

替利帕肽是由双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体合成的激动剂,其可通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能而发挥降糖作用,是治疗2型糖尿病的新型药物。除降糖作用外,替利帕肽还能显著减轻患者体质量,同时参与保护心血管功能。其不良反应包括胃肠道反应、食欲下降、过敏、低血糖、胰腺炎和胆囊炎等。深入探讨替利帕肽治疗T2DM的作用机制及不良反应的发生原因,有助于保证治疗效果同时减少不良反应的发生。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽:从基础研究到临床研究

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素,对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是肠促胰素重要的组成部分,与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1(GLP-1)协同互补实现对能量代谢的调控。近年来,对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破,使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善,成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述,以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制,以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。