新型雌激素受体GPR30/GPER1及其在乳腺癌中的作用

G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30,GPR30)作为一种新型雌激素受体被发现,它与经典雌激素受体没有同源性,作用机制和效应也均有不同,主要通过表皮生长因子受体转活后的蛋白激酶途径和第二信使cAMP、Ca2+介导快速非基因效应,继而调节转录因子的转录活性。在ER(-)乳癌细胞中,它促使肝素结合表皮生长因子前体pro-HB-EGF转变为HB-EGF并释放,反式激活表皮生长因子受体。它不但构建了慢速基因效应和快速非基因效应的交互通话,还沟通了雌激素和表皮生长因子,使雌激素具有表皮生长因子类似的功能,它介导了雌激素靶器官癌症细胞的发生发展,是新型的肿瘤标志物,同时促使乳癌细胞产生耐药性。本文就GPR30/GPER1的研究进展进行综述并论述它在乳腺癌中的作用,对其在乳腺癌研究和治疗中的前景进行展望。

Caveolin-1、GPR30和Vimentin在甲状腺乳头状癌组织中的表达及意义

目的:探讨Caveolin-1、GPR30和Vimentin在人甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)的表达及意义。方法:选取甲状腺乳头状癌76例和正常的甲状腺组织44例,采用免疫组织化学S-P法检测Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表达,分析其与患者临床病理指标的关系,以及三者之间表达的相关性。结果:在PTC组织中,Caveolin-1、GPR30和Vimentin的阳性表达率分别为9.21%(7/76)、80.26%(61/76)、76.32%(58/76),其中Caveolin-1的阳性表达率明显低于正常组织81.82%(36/44),而GPR30、Vimentin的阳性表达率明显高于正常组织0(0/44)、0(0/44),差异具有统计学意义(P<0.001)。Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表达与肿瘤的分期(P=0.005,P<0.001,P<0.001)以及颈部淋巴结转移(P≤0.001)显著相关。此外Caveolin-1与GPR30的表达呈负相关(rs=-0.528,P<0.001),Caveolin-1与Vimentin的表达呈负相关(rs=-0.572,P<0.001),GPR30与Vimentin的表达呈正相关(rs=0.812,P<0.001)。Caveolin-1联合GPR30或Vimentin表达的条件下:Caveolin-1阴性表达伴随GPR30或Vimentin阳性表达与颈部淋巴结转移更具有相关性(P<0.05);GPR30与Vimentin联合阳性表达较只有一种蛋白阳性表达与颈部淋巴结转移更具有相关性(P=0.005);Caveolin-1阴性表达伴随GPR30和Vimentin阳性表达与颈部淋巴结转移的相关性最强(P<0.001)。结论:Caveolin-1、GPR30和Vimentin在PTC组织中的表达与肿瘤分期,以及颈部淋巴结转移密切相关,且三者的表达密切相关,Caveolin-1、GPR30和Vimentin在PTC中的表达情况可作为检测PTC颈部淋巴结转移的指标。

GPR30/GPER介导雌激素快速效应的研究进展

雌激素不仅在生殖系统,而且还在机体其他多个系统中发挥重要的生理作用。雌激素对靶细胞的作用除了传统的基因组效应外还具有快速非基因组效应。近年来的研究发现,一种膜结合的雌激素受体:G蛋白耦联受体30(GPR30)又称G蛋白耦联雌激素受体(GPER),与雌激素结合后可通过调节激酶活性、影响第二信使分子、调节基因转录,从而介导雌激素对靶细胞的快速效应。GPR30介导的快速效应在生殖、心血管、神经和免疫系统的生理功能中都发挥重要的作用,并与肿瘤密切相关。对GPR30介导的雌激素快速效应的特异生物学功能和作用机制的研究,将为研制新一代用于治疗雌激素相关疾病的药物提供新的思路。

caveolin-1、GPR30和vimentin在乳头状甲状腺癌中的表达

甲状腺癌是发病率较高的内分泌系统恶性肿瘤，其中80％为乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）Hj。PTC具有分化高、恶性度低、预后较好的特点。但在分化程度较高的VFC中，仍有50％发生颈部淋巴结转移或远处转移，严重影响预后。甲状腺癌的发病与患者的激素水平密切相关，雌激素在甲状腺癌的发病中扮演重要角色。

染料木素通过人牙周膜细胞上的GPR30调控IL-1β介导的MAPKs通路

牙周膜细胞（PDLC）对牙周组织健康、牙周炎症和组织再生起关键性作用。牙周炎时，牙周组织的破坏是由宿主组织产生的炎症细胞因子介导的，包括白细胞介素1B（IL—lβ）。本实验旨在研究在人PDLC中G蛋白偶联受体30（GPR30，又称为G蛋白偶联雌激素受体1）的表达以及IL-1β对GPR30的调节作用。IL-1β诱导GPP30在人PDLC中进行表达，并激活多种信号通路，包括MAPKs、NF—KB和P13K通路。与之相反，染料木素是一种雌激素受体配体，它能延迟IL-1β对MAPKs通路的激活作用。另外，G15是一种GPRS0的特异性拮抗剂，可通过抑制GPR30而消除这种延迟效应。因此，染料木素在经GPR30诱导的MAPKs通路激活过程中起调节作用，GPR30提供了PDLC中可受类固醇激素调控的新研究靶点。

雌激素膜受体GPR30对NE诱导的新生大鼠心肌细胞肥大作用的实验研究

目的探讨雌激素膜受体GPR30对去甲肾上腺素(NE)诱导的新生大鼠心肌细胞肥大的作用。方法培养的新生大鼠心肌细胞分为空白对照组、NE诱导的心肌细胞肥大组(模型组)和在模型组的基础上应用不同浓度GPR30特异性激动剂(G-1)处理的实验组,G-1的浓度分别为10pmol/L、100pmol/L、1nmol/L、10nmol/L。应用免疫荧光细胞化学技术检测GPR30在心肌细胞内的表达、MTT和PI-hoechst染色对各组心肌细胞增值凋亡情况进行分析。结果 GPR30在心肌细胞内大量表达,属于胞膜受体;它可抑制NE诱导心肌细胞的肥大,且具有浓度依赖性。结论 GPR30可抑制去甲肾上腺素所诱导的心肌细胞肥大。

GPR30在炎症中作用的研究进展

GPR30是一种新发现的G蛋白偶联雌激素受体,其与配体结合后,G蛋白结构解离为Gα和Gβγ,可激发酪氨酸激酶等下游激酶,在机体生理状态参与细胞的生长、迁移、凋亡,也参与了炎症性肠炎、肿瘤、牙周炎、多发性硬化症、帕金森病、动脉粥样硬化、脑缺血性发作等多种疾病的炎症反应。GPR30具有减少炎症介质产生和促进免疫细胞反应的双面作用,可能与研究的疾病模型、组织细胞类型不同有关,其在疾病中与炎症相关的具体作用仍存在许多争议。

新型雌激素受体GPER在乳腺癌MCF-7细胞他莫昔芬耐药中的作用及机制

目的研究乳腺癌他莫昔芬耐药细胞MCF-7R中新型雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)对促凋亡蛋白Bim的影响及其机制。方法倒置显微镜下观察MCF-7和MCF-7R经过浓度为1μmol/L的他莫昔芬(tamoxifen,TAM)处理后细胞形态的变化;qRT-PCR检测人乳腺癌细胞MCF-7及其他莫昔芬耐药株MCF-7R中促凋亡蛋白Bim(Bcl-2L11)的mRNA表达水平,Western blot检测两种细胞株Bim蛋白表达水平和两种细胞中总的GPER和膜上GPER的表达水平;两种细胞中分别以(无水乙醇、TAM、GPER特异性抑制剂G15+TAM、GPER特异性激动剂G1)处理后,检测Bim的蛋白表达水平;MCF-7R细胞中分别抑制PI3K-Akt及MAPK/Erk两条信号通路后,再加入TAM,检测Bim的蛋白水平;流式细胞术检测细胞凋亡。结果倒置显微镜下发现MCF-7细胞经TAM处理后细胞大部分变透亮且悬浮,而MCF-7R无明显变化;MCF-7R细胞中促凋亡蛋白Bim的mRNA水平及蛋白水平较MCF-7都降低(P<0.05);耐药细胞中总GPER的蛋白表达量较MCF-7无明显变化而膜上的表达量升高(P<0.05);MCF-7经TAM处理后,Bim蛋白表达量增加(P<0.05),而MCF-7R中却无明显变化,但在MCF-7R中加入GPER特异性抑制剂G15后再用TAM处理,Bim蛋白水平增加(P<0.05);耐药细胞中PI3K/AKT及MAPK/Erk信号通路处于活化状态,抑制MAPK/Erk信号通路后再加入TAM,耐药细胞中促凋亡蛋白Bim的表达量增加(P<0.05);在MCF-7中加入TAM后细胞凋亡率明显升高(P<0.05),MCF-7R经TAM处理后无明显差异,但抑制GPER或Erk信号通路后,再加入TAM处理,细胞凋亡率明显增高(P<0.05)。结论乳腺癌TAM耐药细胞MCF-7R中TAM作为GPER的激动剂,活化信号通路MAPK/Erk抑制Bim表达。抑制GPER或MAPK/Erk信号通路,可使耐药细胞对TAM恢复敏感性。

雌激素受体GPER在乳腺癌中的研究现状

G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor,GPER,也称GPR30)在多种类型细胞中均可介导雌激素信号,其在乳腺癌、子宫内膜癌等激素敏感性肿瘤细胞中的作用尤为明显。雌激素及抗雌激素药物通过激活GPER促进下游信号通路的活化及靶基因的表达进而参与乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭及他莫昔芬耐药等恶性生物学行为。目前发现表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的转活是GPER引发下游生物学效应的关键靶点。此外,GPER还被认为是预测三阴乳腺癌患者预后的潜在生物学标志物之一,对GPER的深入研究可能为乳腺癌患者的综合性评估和临床治疗打开更广阔的前景。

G-1通过抑制细胞凋亡减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤

目的 研究雌激素受体GPR30激动剂G-1对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.方法 32只雌性大鼠随机分为假手术组（Sham组）、卵巢切除组（OVX组）、缺血/再灌注组（I/R组）和G-1组,每组8只.除Sham组外,其他各组大鼠均切除双侧卵巢,G-1组卵巢切除后予G-1皮下注射2周,剂量为120 μg·kg-1·d-1.2周后取各组实验动物心脏,Langendorff灌流,记录左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室压变化最大速率（±dp/dtmax）;I/R组和G-1组进行离体心脏缺血/再灌注;检测各组心肌梗死面积,TUNEL检测心肌细胞凋亡.结果 与Sham组和OVX组相比,I/R组左心室发展压（LVDP）和±dp/dtmax降低,LVEDP升高,心肌梗死面积增加,凋亡心肌细胞数量增多;G-1组心功能改善,心肌梗死面积减小,心肌细胞凋亡数量减少.结论 G-1通过抑制细胞凋亡减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤.

G蛋白耦联受体30(GPR30)在上皮性卵巢癌中的表达与增殖相关基因c-fos、cyclinD1表达的相关性

目的:探索新型雌激素受体G蛋白耦联受体30(G protein coupled receptor 30,GPR30)在人上皮性卵巢癌发生发展中的作用。方法:采用免疫组织化学SP法检测30例上皮性卵巢癌组织中GPR30、增殖相关基因c-fos和cyclinD1的表达,并以9例良性卵巢肿瘤、4例正常卵巢组织作对照。结果:GPR30在上皮性卵巢癌的表达水平(80.0%)显著高于良性卵巢肿瘤(44.4%)和正常卵巢组织(25.0%)(P<0.01;P<0.05)。GPR30和c-fos的表达与上皮性卵巢癌的病理类型、FIGO分期有关,在浆液性囊腺癌、FIGOⅢ-Ⅳ期的表达水平显著升高(P<0.05)。未见cyclinD1的表达与上皮性卵巢癌临床病理参数的关系(P>0.05)。上皮性卵巢癌中GPR30与c-fos、cyclinD1的表达具有正相关性(P<0.01;P<0.05)。结论:GPR30可能通过c-fos、cyclinD1促进卵巢癌增殖,参与上皮性卵巢癌的发生、发展。

GPR30在17β雌二醇抑制氯胺酮致幼鼠海马神经细胞凋亡中的作用:与p-ERK1/2表达的关系

目的评价G蛋白偶联受体30(GPR30)在17β雌二醇抑制氯胺酮致幼鼠海马神经细胞凋亡中的作用及其与磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)表达的关系。方法清洁级健康雄性SD大鼠24只,7日龄,体重11~18 g,采用随机数字表法分为4组(n=6):对照组(C组)、氯胺酮组(K组)、17β雌二醇+氯胺酮组(EK组)和GPR30抑制剂G15+17β雌二醇+氯胺酮组(G15EK组)。K组腹腔注射氯胺酮75 mg/kg(生理盐水稀释至0.1 ml),EK组皮下注射17β雌二醇600μg/kg和腹腔注射氯胺酮75 mg/kg,G15EK组皮下注射GPR30抑制剂G15300μg/kg和17β雌二醇600μg/kg,腹腔注射氯胺酮75 mg/kg,C组腹腔注射生理盐水0.1 ml。每隔24 h注射1次,连续注射3 d。于末次注射后24 h时处死大鼠取海马,采用Western blot法检测cleaved caspase-3、ERK1/2和p-ERK1/2表达。结果4组海马ERK1/2表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与C组比较,K组和G15EK组海马cleaved caspase-3表达上调,p-ERK1/2表达下调(P<0.05);与K组比较,EK组cleaved caspase-3表达下调,p-ERK1/2表达上调(P<0.05);与EK组比较,G15EK组海马cleaved caspase-3表达上调,p-ERK1/2表达下调(P<0.05)。结论GPR30参与了17β雌二醇抑制氯胺酮致幼鼠海马神经细胞凋亡的过程,与上调p-ERKl/2表达有关。

乳腺癌治疗新靶点GPER1研究进展

目的:总结国内外对乳腺癌治疗新靶点G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER1/GPR30)的研究进展。方法:应用Medline、PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,分别以"G蛋白偶联雌激素受体(GPER1/GPR30)"和"乳腺癌"、"G蛋白偶联雌激素受体(GPER1/GPR30)"和"乳腺癌内分泌治疗"为关键词,检索1997-2013年国内外的相关文献。纳入标准:1)GPER1参与的信号转导通路与乳腺癌;2)GPER1与乳腺癌抗雌激素治疗耐药性;3)GPER1与乳腺癌病理过程。依据纳入标准,纳入分析的参考文献为52篇。结果:GPER1是一种新型雌激素受体,它不但构建了慢速基因效应和快速非基因效应的交互通话,还通过表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)活化后参与蛋白激酶途径及通过第二信使cAMP、Ca2+途径介导快速非基因效应,发挥间接转录调控作用。GPER1介导了乳腺癌的发生发展,其激活可能促使乳腺癌细胞产生他莫昔芬(tamoxifen,TAM)耐药。结论:GPER1是新型的乳腺肿瘤标志。以GPER1及GPER1介导的信号通路为靶点的治疗将有望成为乳腺癌预防和治疗的新方案。

G蛋白偶联雌激素受体研究进展及在食品功能评价中的应用

大量研究结果证明,尽管植物化学物、中草药和植物雌激素类化合物都具有丰富性、多样性,但是在结构和功能上却显示出很多共性——几乎都具有雌激素类功能。研究还发现,大多数植物雌激素类化合物均能与雌激素受体(estrogen receptors,ERs),特别是ERα和ERβ相识别,进一步与核受体超家族形成互作网络,调节细胞核中基因的表达、修饰,从而控制机体的营养和能量代谢以及表观遗传适应。但一个关键的问题是,这些植物雌激素类化合物不仅可以控制慢速的以转录为基础的信号途径,还可以调节快速的以钙离子通道为基础的神经与内分泌信号途径,而后者需要依赖于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)。近年来的研究结果发现,GPR30/G蛋白偶联雌激素受体(G-protein coupled estrogen receptor,GPER)就是构成两条信号途径的关键节点,本文将围绕GPER的研究进展及其在食品功能评价等方面的应用进行综述、分析和展望。

新型雌激素受体GPER1作用通路的研究进展

G蛋白耦联雌激素受体1（GPER1）作为雌激素的新型受体,与经典的雌激素受体α、β不同,主要参与调节雌激素活化的快速非基因信号通路。研究发现,雌激素通过激活GPER1,可以调节细胞内信号分子的活性状态,从而起到促进细胞生长、对抗凋亡的作用。本文就GPER1的结构、分布、相关配体及作用通路等的研究进展作一综述。

G蛋白耦联雌激素受体介导雌激素治疗机制研究进展

女性绝经后会出现一系列与雌激素缺乏有关的症状和疾病,补充雌激素是目前主要的治疗方法。雌激素除了通过与传统的核受体ERα、β结合产生基因组效应外,雌激素膜受体-G蛋白耦联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)介导的雌激素对靶器官的快速效应也得到了证实。近些年,关于GPER介导雌激素在不同靶细胞的特异生理功能及其作用机制的研究层出不穷,本文从生殖系统、神经系统、心血管系统、内分泌代谢及骨代谢方面,综述这些年来研究发现的GPER介导的雌激素作用的相关机制。