GPR40激动剂的合成

以3-甲硫基丙醇(2)与对甲基苯磺酰氯(3)发生取代反应、氧化反应得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(5),再以间苯二酚(6)与4-氯乙酰乙酸乙酯(7)缩合成环、水解、成酯、氢化还原得6-羟基-苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11),以4-溴-3,5-二甲基苯酚(12)与3-甲酰基苯硼酸(13)发生suzuki偶联得4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(14),再与(4)亲核取代、还原得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(16),(16)与(11)缩合,最终水解得到6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙酰基]-联苯}甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(18)。

GPR40激动剂和拮抗剂的研究进展

GPR40是一种G蛋白偶联受体,主要分布于胰岛β细胞中.GPR40激活后能够葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌,降低血糖,所以引起低血糖副作用的风险特别低.因此GPR40有望成为治疗2型糖尿病的新靶点.目前很多公司和科研机构集中开发GPR40激动剂和拮抗剂,但是还没有GPR40激动剂和拮抗剂作为2型糖尿病药物上市.本文通过调研文献和专利总结了GPR40激动剂和GPR40拮抗剂的最新研究进展,希望为新型GPR40激动剂和GPR40拮抗剂的开发提供帮助.

新型抗糖尿病药物FFA1受体激动剂的研究进展

尽管目前建立的治疗Ⅱ型糖尿病的治疗方案取得了一定成效,但是仍然没有满足人类对新型的更加安全有效的抗糖尿病药物的需求。在这个领域FFA1受体已成为近年来一个很有吸引力的靶标。FFA1受体不仅通过刺激胰岛β细胞促使胰岛素分泌,同时能作用于场内分泌细胞促使肠促胰岛素分泌。最新的研究进展和临床数据表明,FFA1受体激动剂是治疗Ⅱ型糖尿病的潜力药物。

以GPR40受体为靶点的抗糖尿病药物筛选细胞模型的建立

目的：GPR40是新近发现的G蛋白偶联受体家族成员，主要分布于人体的胰腺、脑、肝脏、心脏和骨骼肌。研究证实GPR40是中、长链游离脂肪酸（FFAs）的受体，可以介导FFAs的“增强葡萄糖刺激胰岛素分泌”的作用。本研究致力于建立以GPR40信号通路为靶点的药物筛选细胞模型，用于发现GPR40受体激动剂类的新型抗糖尿病药物。

游离脂肪酸受体的组织分布及GPR40配基对胰岛β细胞胰岛素分泌功能的影响

目的检测游离脂肪酸受体(FFARs)在大鼠不同组织中的表达,并探讨GPR40配基对原代培养大鼠胰岛β细胞和INS-1细胞株胰岛素分泌功能的影响。方法通过RT-PCR法检测GPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR119及GPR120在大鼠不同组织和胰岛β细胞中的表达;以不同浓度的GPR40激动剂GW9508或亚油酸(LA)作用于原代胰岛β细胞2 h后,收集培养上清,用大鼠胰岛素ELISA试剂盒检测胰岛素水平;并检测它们对大鼠胰岛β细胞株INS-1胰岛分泌功能的影响。结果 GPR40在脑、心、脾、结肠组织中表达较高,GPR41除肝外在所测组织中均显著表达,GPR43在脾脏中表达,GPR84和GPR119在脑中表达较高,GPR120在结肠中表达最高;在大鼠原代胰岛细胞中GPR40表达最高;高糖(25 mmol/L)培养条件下,GW9508或LA能促进原代培养胰岛β细胞和INS-1细胞胰岛素的分泌,加入1μmol/L的GW1100后胰岛素分泌量下降(P<0.05,P<0.01,n=3)。结论 FFARs的组织分布具有一定的规律,GPR40是调节胰岛素分泌的重要信号分子,其激动剂GW9508有可能成为治疗糖尿病的新型药物。

游离脂肪酸与G蛋白偶联受体40

最近研究发现孤儿G蛋白偶联受体40(GPR40)的配体是中、长链的游离脂肪酸(FFAs),其基因定位于人类染色体19q13.1,基因编码产物由300个氨基酸残基组成。它在胰腺和脑组织表达丰富,在肝脏、心、骨骼肌等也有表达。FFAs与GPR40的结合可以产生一系列生物学效应,包括促进胰岛素的分泌等。另外,一些药物及脂肪酸的衍生物也可以激活该受体。这些有望为探讨肥胖症和糖尿病的发病机理及治疗等研究提供新的突破点。

GPR40与胰岛B细胞功能

胰岛索分泌缺陷和胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病发病机制的基本环节和特征。有研究结果显示，2型糖尿病患者的非糖尿病一级亲属的早期代谢特征是胰岛紊作用不足和胰岛B细胞功能障碍。肥胖和高脂血症在近年来的2型糖尿病发病率迅速上升中起了重要作用。游离脂肪酸浓度升高是导致IR和B细胞分泌功能受损的重要因素之一。近年来研究结果表明，长链游离脂肪酸是孤儿G蛋白耦联受体（Gprotein—coupled receptor8，GPCR）——GPR40的特异性配体。GPR40被长链游离脂肪酸激活后能够调节胰岛素分泌，促进B细胞过度增殖，在2型糖尿病的发生和发展中发挥着重要作用。

Toll样受体在U937细胞的表达及其作用研究

本研究探讨急性髓系白血病的免疫治疗中以Toll样受体(TLRs)为靶点的可能性,研究人急性髓系白血病U937细胞TLR的表达及TLR8受体激动剂ssRNA40/LyoVec对其增殖、凋亡和细胞周期的影响。运用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测U937细胞TLR1-9mRNA的表达,用流式细胞术检测TLR8的表达。用不同浓度的TLR8激动剂ssRNA40/LyoVec作用于体外培养的U937细胞后,采用CCK-8法检测细胞生长抑制率,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期。结果表明:U937细胞表达TLR1-9,TLR8激动剂ssRNA40/LyoVec作用于U937细胞明显地抑制了U937细胞生长,抑制率可达70%,且呈明显的量效关系;作用后处于G0/G1期细胞比例由(44.67±1.05)%增高到(54.08±1.19)%,但凋亡细胞的比例无明显变化。结论:TLR1-9可在U937细胞中表达,TLR8激动剂ssRNA40/LyoVec具有抗肿瘤细胞增殖的作用,使细胞阻滞在G0/G1期,但无明显的促凋亡作用。

作为2型糖尿病治疗药物的G蛋白偶联受体40激动剂研究进展

2型糖尿病约占糖尿病总病例数的90%,目前研发的其新型治疗药物主要是通过调节糖代谢通路来控制血糖水平,它们可通过激活G蛋白偶联受体尤其是G蛋白偶联受体40,增强胰岛β细胞功能,促进胰岛素分泌,提高机体对胰岛素的敏感性,从而达到治疗糖尿病的目的。G蛋白偶联受体40作为抗2型糖尿病的新靶点,以其潜在优势,在糖尿病治疗领域备受关注。简介G蛋白偶联受体与其配体游离脂肪酸,重点综述不同结构的G蛋白偶联受体40激动剂的研究进展。

小分子GPR40激动剂作为抗Ⅱ型糖尿病候选药物的研究进展

目前治疗Ⅱ型糖尿病的主要手段依然是口服或注射降糖药物以达到控制血糖的目的.虽然已有针对不同靶点开发的多种抗Ⅱ型糖尿病药物上市,但是鉴于糖尿病治疗药物长期服用的高安全性要求以及庞大的患病人群,研发新型安全有效的抗糖尿病药物仍然是当今药物化学研究的热点.GPR40是G-蛋白偶联受体家族中的一员,激动后可以诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌.因为仅在血糖浓度过高时,GPR40激动剂才能促进胰岛素分泌,所以针对该靶点开发降糖药物将极大地降低目前抗糖尿病药物低血糖副作用的风险.因此,GPR40已成为抗Ⅱ型糖尿病药物研发的前沿和热门靶点,本文将围绕小分子GPR40激动剂的药效团模型,即必需的苯丙酸核心骨架及其疏水末端和连接链的结构改造,对近年来各大制药公司及研究机构报道的小分子GPR40激动剂的研发进展进行总结评述.

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L^(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P<0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动剂近年来的研究进展做一综述。

两个黄酮类化合物对GPR35受体激动活性的研究

GPR35受体是G蛋白偶联受体家族中的孤儿受体,它的很多生物学功能还不是很清楚.寻找发现GPR35受体的配体对于GPR35受体的生物学及药理学研究具有重要意义.本研究利用无标记细胞靶点药理学筛选技术,系统研究了天然黄酮类化合物对GPR35受体的激动活性,新发现了草质素和异补骨脂二氢黄酮具有GPR35受体激动活性,其中草质素EC50=(1.452±0.093)μmol/L,是最具药物开发潜力的一个GPR35受体激动剂.

脂肪酸受体GPR40研究进展

G蛋白偶联受体GPR40是脂肪酸的特异性受体。脂肪酸作为胞外配体,活化GPR40,激活胰岛β细胞内信号转导途径,调节胰岛素分泌,引起胰岛β细胞过度增殖。此外,GPR40还能被噻唑烷二酮类药物活化。GPR40的拮抗剂和(或)激动剂作为新型的抗糖尿病药物研究具有巨大潜力。

DHA介导GPR40转染PC12细胞内的钙离子动员

目的构建GPR40基因质粒转染PC12细胞，用DHA干预后测定细胞内Ca^2＋浓度的变化，从而探讨DHA通过GPR40信号途径介导Ca^2＋上调的作用机制。方法将PC12细胞分成4组，分别为未转染组，空载体转染组，GPR40基因-pCruz载体转染组及GPR40基因-pCruz载体转染＋阻制剂Xestospongin C组；构建大鼠GPR40质粒并转染PC12细胞。采用RT-PCR和Western blot方法从mRNA和蛋白质水平观察GPR40的表达。DHA（10μmol／L）干预后，测定细胞内Ca^2＋浓度。结果DHA干预后，未转染组和空转染组PC12细胞内Ca^2＋浓度没有受到明显影响；GPR40基因-pCruz载体转染组细胞内的Ca^2＋浓度明显增加，且这种作用不受细胞外Ca^2＋浓度的影响：添加阻滞剂组Ca^2＋浓度变化也不明显。结论DHA能动员GPR40基因转染的PC12细胞内Ca^2＋浓度且这种作用完全能被IP3受体特异性阻止剂Xestospongin C所阻断，提示DHA可能通过GPR40信号途径动员细胞内Ca^2＋浓度并因此改善神经功能。

GPR120受体及其新药开发研究进展

长链脂肪酸受体GPR120属于G蛋白偶联受体GPCRs中的一员,也称为3FAR1或ω3脂肪受体1,因其是游离长链不饱和脂肪酸受体,在多种生理生化反应中都有着至关重要的作用。它不仅可以调节胃肠道激素分泌、脂肪细胞发育和分化,促进细胞增殖,介导抗炎症作用,还与肥胖和糖尿病等代谢疾病的发生密切相关。作为当下研究热点,其激动剂的研究也是非常活跃的领域。文章主要就近来GPR120受体的研究现状及其有关的新药研发做一综述。

孤儿受体GPR139的研究进展

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是药物研发中最受关注的靶点。目前,临床上市药物中约34%是以GPCR为作用靶点。但是,至今仍有121个GPCR为孤儿受体。GPR139是主要存在于中枢神经系统的孤儿GPCR,在控制运动、动机和奖励的特定脑回路中高表达,与神经精神行为的调节相关。本文对GPR139的发现、组织表达、已报道的激动剂和拮抗剂、信号转导通路、与其他GPCR的相互作用及其生理功能等进行综述,为GPR139的深入研究寻找思路。

G蛋白偶联受体40的研究进展

G蛋白偶联受体40（GPR40）是中、长链游离脂肪酸的内源性受体。它介导了游离脂肪酸对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的双时相效应。对GPR40敲除小鼠的研究表明，GPR40缺陷对高脂饮食下的脂肪肝、胰岛素抵抗及糖耐量异常的发生具有保护作用，而β细胞过度表达GPR40则导致β细胞功能的损伤和糖尿病的发生。

2型糖尿病新药TAK-875临床实验探讨与展望

目的 TAK-875是一种选择性FFAR1激动剂,具有介导游离脂肪酸对β细胞胰岛素分泌功能调节的作用,期待进行更大规模的试验来考证它的效用、安全性及其在糖尿病治疗中的地位。方法受试者被随机分配到TAK-875组(303例),安慰剂组(61例),格列美脲组(62例),给药1次/d,持续12周。采用双盲。结果在12周时糖化血红蛋白较之安慰剂组,TAK-875各组(从50 mg的-1.12%到6.25 mg的-0.65%)和格列美脲组(-1.05%)的糖化血红蛋白显著降低。TAK-875组中有2%的患者(7例)出现血糖过低,与安慰剂组相同(3%,2例),但显著低于格列美脲组(19%,12例)。TAK-875各组间统计学上存在差异(P<0.05)。另外,TAK-875组不良反应率(49%,147例)也低于格列美脲组(61%,38例)。结论 TAK-875与格列美脲(磺脲类药物)不同,它能显著改善2型糖尿病患者的血糖浓度,同时使低血糖发生风险最小化。

长链游离脂肪酸受体靶点药物研究进展

长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids,LCFFA)不仅是机体的能量物质,而且作为配体可激活相应受体发挥作用。LCFFA受体包括过氧化物酶体增殖物激活受体等核受体和G-蛋白偶联细胞膜受体GPR40及GPR120,在机体物质能量代谢和免疫功能调节等方面起着重要作用,成为近年备受关注的药物靶点。以LCFFA受体为靶点的药物研发进展迅速,多个新的化合物依次进入临床前和临床研究,有些已应用于临床。本文对此领域的药物研发情况进行综述,旨在为进一步的药物研究和开发提供参考。