GPR40激动剂的合成

以3-甲硫基丙醇(2)与对甲基苯磺酰氯(3)发生取代反应、氧化反应得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(5),再以间苯二酚(6)与4-氯乙酰乙酸乙酯(7)缩合成环、水解、成酯、氢化还原得6-羟基-苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11),以4-溴-3,5-二甲基苯酚(12)与3-甲酰基苯硼酸(13)发生suzuki偶联得4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(14),再与(4)亲核取代、还原得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(16),(16)与(11)缩合,最终水解得到6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙酰基]-联苯}甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(18)。

GPR40激动剂和拮抗剂的研究进展

GPR40是一种G蛋白偶联受体,主要分布于胰岛β细胞中.GPR40激活后能够葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌,降低血糖,所以引起低血糖副作用的风险特别低.因此GPR40有望成为治疗2型糖尿病的新靶点.目前很多公司和科研机构集中开发GPR40激动剂和拮抗剂,但是还没有GPR40激动剂和拮抗剂作为2型糖尿病药物上市.本文通过调研文献和专利总结了GPR40激动剂和GPR40拮抗剂的最新研究进展,希望为新型GPR40激动剂和GPR40拮抗剂的开发提供帮助.

2型糖尿病新药TAK-875临床实验探讨与展望

目的 TAK-875是一种选择性FFAR1激动剂,具有介导游离脂肪酸对β细胞胰岛素分泌功能调节的作用,期待进行更大规模的试验来考证它的效用、安全性及其在糖尿病治疗中的地位。方法受试者被随机分配到TAK-875组(303例),安慰剂组(61例),格列美脲组(62例),给药1次/d,持续12周。采用双盲。结果在12周时糖化血红蛋白较之安慰剂组,TAK-875各组(从50 mg的-1.12%到6.25 mg的-0.65%)和格列美脲组(-1.05%)的糖化血红蛋白显著降低。TAK-875组中有2%的患者(7例)出现血糖过低,与安慰剂组相同(3%,2例),但显著低于格列美脲组(19%,12例)。TAK-875各组间统计学上存在差异(P<0.05)。另外,TAK-875组不良反应率(49%,147例)也低于格列美脲组(61%,38例)。结论 TAK-875与格列美脲(磺脲类药物)不同,它能显著改善2型糖尿病患者的血糖浓度,同时使低血糖发生风险最小化。

2型糖尿病治疗药物TAK-875

GPR40受体为一种表达于胰岛细胞的G-蛋白偶联受体（GPCR），研究显示，该受体与多种疾病尤其是糖尿病密切相关。游离脂肪酸作为胰岛素分泌过程中一种重要的信号分子，其促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖且由GPR40受体介导，故而GPR40可成为糖尿病治疗的新型潜在靶点。由日本武田制药公司开发的2型糖尿病治疗药TAK-875为一种口服有效的选择性GPR40受体激动剂，具有介导游离脂肪酸对β细胞胰岛素分泌调节功能的作用；