GSK3在抑郁症发病机制中的研究进展

尽管锂制剂在临床上使用了几十年,但其确切机制并不清楚。人们通过研究认识到锂可能是通过抑制糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)而发挥抗抑郁作用的。锂可以调控GSK3下游的许多分子,许多抗抑郁类药物可以调控GSK3的信号。使用药理方法或基因沉默方法抑制GSK3均具有稳定情绪、抵抗抑郁的作用,这些研究表明GSK3可能是抗抑郁的潜在靶点。近些年来对GSK3在神经生物学中的作用机制的研究进一步证实了锂可能是通过作用于GSK3来达到治疗目的的。如GSK3可以调节生物体应激反应、炎症反应、神经发生、5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)传递过程,并参与生物周期节律的调控。因此,特异的GSK3抑制剂能否在临床上发挥抗抑郁作用有待进一步研究。该文对GSK3在应激反应、炎症反应、神经发生、5-HT传递过程以及生物周期节律这五个方面对抑郁发病机制的研究进行了综述。

糖原合成激酶3:一个治疗阿尔采末病潜在的药物新靶点

糖原合成激酶3(GSK3)是普遍存在于细胞内的一种丝/苏氨酸蛋白激酶,其活性受到磷酸化、结合蛋白、细胞内定位等机制的调节。GSK3底物众多,其功能与细胞的存活与凋亡,结构与能动性以及细胞内众多信号传导通路密切相关。GSK3的异常表达与阿尔采末病(AD)的发病机制、病理表现及治疗有着密切的关系。这为GSK3抑制剂开发成为治疗AD的药物提供了可能。GSK3已成为治疗AD药物作用的一个重要的潜在的靶点。

GSK3抑制剂的合成

4-甲酰基-2E-丁烯酸乙酯(8)经醛基保护、与2-氨基吡啶反应成环、加压氨化得到(11);5-氟-2-硝基苯甲醛(1)经醛基保护、Bartoli合成法制成吲哚、与乙醇胺反应并氢化、Boc保护、甲磺酰化、碱环合、与草酰氯甲醇钠反应制得(12);(11)与(12)对接、去保护、酰化得到目标化合物3-[9-氟2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]-二氮杂卓艹并[6,7,1-hi]吲哚基-7]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶基-3-吡咯-2,5-二酮.以化合物(1)为起始原料计算,共10步反应,总收率18%.

BET抑制剂JQ1通过调控GSK3对结肠癌细胞HCT116增殖及凋亡的影响

目的:探讨BET抑制剂JQ1通过调控GSK3对结肠癌细胞HCT116增殖及凋亡的影响。方法:将HCT116细胞进行培养,按处理方式的不同分为对照组(NC组)、给药组(JQ1组)、给药+沉默组(JQ1+siRNA-GSK3组)与给药+过表达组(JQ1+OE-GSK3组)。分别通过细胞增殖-毒性检测(CCK-8)实验检测细胞增殖情况;原位末端标记(TUNEL)染色观察细胞凋亡水平;流式细胞术检测细胞凋亡数量;逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测相关m RNA含量水平表达变化;蛋白质印迹法(Western Blot)检测增殖与凋亡相关蛋白表达情况。结果:与NC组表现出的高增殖活性相比,给予JQ1后能够明显抑制HCT116细胞的增殖活性(P<0.05);与JQ1组相比,沉默GSK3后其增殖活性则进一步下降,过表达GSK3后其增殖活性明显上升(P<0.05)。TUNEL染色结果显示,对NC组相比,JQ1组及JQ1+siRNA-GSK3组细胞凋亡水平显著上升;与JQ1组相比,过表达GSK3后其凋亡水平明显降低(P<0.05)。流式细胞术结果显示,NC组细胞凋亡数量最少,而给予JQ1后凋亡细胞数量显著增加,同时沉默GSK3后其细胞凋亡数量进一步上升,过表达GSK3后细胞凋亡数量明显下降(P<0.05)。Western Blot与RT-PCR显示;与NC组相比,给予JQ1及si RNA-GSK3处理后Caspase-3及BAX表达显著增加,GSK3与PCNA表达显著降低(P<0.05);与JQ1组相比,过表达GSK3后Caspase-3及BAX表达明显降低,GSK3与PCNA表达明显上调(P<0.05)。结论:JQ1能够抑制HCT116细胞的增殖水平并促进其凋亡,从而发挥抗肿瘤作用,这一过程可能与JQ1能够抑制GSK3的表达有关。