瑞舒伐他汀钙片体内外一致性评价研究

目的:通过体外溶出试验和体内生物等效性试验,考察瑞舒伐他汀钙仿制制剂与参比制剂的质量与疗效,同时采用GastroPlusTM进行群体药代动力学模拟,评估软件模拟预测的性能可靠性。方法:分别测定不同pH缓冲液(pH 1.0~8.0)中瑞舒伐他汀钙的溶解度;测定仿制制剂与参比制剂在pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.6枸橼酸盐缓冲液等3种溶出介质中的溶出曲线;采用f2因子法评价溶出曲线相似性。在28名健康成年中国志愿者中进行临床BE试验,评估两制剂的生物等效性。通过GastroPlusTM进行PK建模,在虚拟的28名健康成年中国人中进行群体药代动力学研究,将临床BE试验结果与GastroPlusTM模拟结果比较,验证虚拟生物等效性研究的可行性。结果:溶解度结果显示,瑞舒伐他汀钙属于高溶解性药物。体外溶出结果显示,仿制制剂与参比制剂在pH 1.0介质中,除批号170703的f2因子为49,其他批号的f2因子均>50,两者基本相似;在pH 4.5介质中f2因子均<50,溶出曲线不相似;在pH 6.6介质中,两者在15 min几乎完全溶出(>85%),溶出曲线相似。临床试验和软件虚拟预测BE结果均显示Cmax和AUC的几何平均比(仿制/参比)的90%CI在80%~125%的范围内,仿制制剂与参比制剂生物等效。结论:仿制制剂与参比制剂生物等效,软件模拟BE可以用于仿制药一致性评价临床前的初步研究。

萘普生片溶出曲线相似性评价及体内外相关性研究

目的比较进口参比制剂萘普生片与国产仿制萘普生片的溶出曲线与生物等效性,评价两者质量一致性。为国产萘普生片处方、工艺的优化提出合理建议。方法以日本田边三菱公司生产的萘普生片为参比制剂,测定8种国产仿制药与参比制剂在pH值1.2盐酸溶液、pH值5.5醋酸盐缓冲液、pH值6.0磷酸盐缓冲液、pH值6.8磷酸盐缓冲液以及水等5种溶出介质中的溶出曲线,通过计算f2相似因子评价溶出曲线相似性。应用GastroPlusTM软件结合体外溶出数据,建立萘普生片体内外相关性模型,评价进口萘普生片与仿制萘普生片的生物等效性。结果体外溶出测定实验中,8种国产仿制萘普生片在多种溶出介质中的溶出曲线与参比制剂溶出曲线均不相似(f2因子均<50);体内预测结果,除参比制剂外,各仿制制剂与实测数值差异均较大。结论GastroPlusTM软件建立的体内外相关性模型可很好反映体内溶出情况,国内8种仿制萘普生片与进口参比制剂质量差异较大,制剂处方、工艺有待优化。

基于PBPK模型预测不同晶型利福平的生物等效性

通过基于生理学的药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)建模策略预测晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平在人体内的药动学行为,判断两者是否生物等效。对两种晶型利福平进行体外研究后,以大鼠静脉给药的药动学数据为基础,构建大鼠PBPK模型,再通过大鼠口服给药的药动学数据进行模型优化,种属外推至健康人体,利用外推模型预测两种晶型的利福平在健康人体内的血药浓度-时间曲线、吸收部位及吸收量等药动学行为。健康人体模型预测结果显示,晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平的c_(max)分别为8.42和10.35μg/mL,t_(max)分别为0.40和0.32 h,AUC_(0-t)均为62.90μg·h/mL。根据吸收情况预测结果,晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平在胃部均不被吸收,但在肠道被完全吸收,两者吸收部位及吸收量基本一致。晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平的药动学参数十分接近,预测两者具有生物等效性。

基于非布司他生理药动学模型预测潜在药物相互作用

目的:建立非布司他在健康人体内的生理药动学(PBPK)模型,计算人体内不同部位的药物浓度,预测非布司他对基于CYP2C8和CYP2D6介导代谢的药物的潜在相互作用(DDIs)。方法:通过文献收集和ADMET Predictor^(TM)软件预测获得非布司他建模的理化性质参数、生物药剂学参数、人体生理参数等;同时收集不同给药剂量非布司他在人体内的血药浓度(PK)数据,建立并验证PBPK模型。采用PBPK模型计算非布司他在肠道上皮细胞浓度、血浆达峰浓度、肝脏达峰浓度、肝脏入口游离药物浓度,预测非布司他与基于CYP2C8和CYP2D6代谢酶代谢药物的DDIs。结果:PBPK模型预测非布司他不同剂量下的药-时曲线与实测值拟合良好。预测的非布司他不同剂量下药动学参数(AUC,C_(max),T_(max))与实测值相近,倍数误差<2,模型准确可靠。DDIs预测结果显示采用肝脏达峰药物浓度与肝入口游离药物浓度来代替酶活性位点抑制剂浓度作出的DDIs预测结果更与临床结果相符合,即非布司他在健康人群日服用80 mg剂量下,基本不会对由CYP2C8和CYP2D6酶代谢的药物产生明显的DDIs。结论:所建立的PBPK模型可较好预测非布司他的体内药时曲线与机体不同部位的药物浓度,且能准确预测药物可能的相互作用。

应用生理药动学模型评估雷尼替丁片剂生物等效豁免的影响因素

目的:建立雷尼替丁片剂在健康人体内的生理药动学(PBPK)模型,并用该模型模拟各因素对盐酸雷尼替丁片剂生物等效性的影响,为生物等效豁免标准的制定提供参考。方法:查询不同数据库关于雷尼替丁理化参数的相关文献,遵照美国食品与药物监督管理局(FDA)的生物等效研究的指导原则,采用GastroPlus^(TM)9.5软件建立雷尼替丁注射给药和口服给药的PBPK模型,并通过倍数误差来评价模型的有效性;再根据已建立的PBPK模型对可能影响雷尼替丁片剂生物等效性的各因素进行体内模拟。结果:PBPK模型预测雷尼替丁的药-时曲线与实测值拟合良好。药动学参数最大血药浓度(C_(max))、达峰时间(t_(max))、血药浓度-时间曲线下总面积(AUC_(0-inf))和截止至终末观察点时的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))与实测值接近,倍数误差<2。影响因素沉淀时间(90～9 000 s)、胃pH(0.5～6)、十二指肠pH(0.5～8)、溶解度(100～10 000 g·L^(-1))对C_(max)和AUC_(0-t)值几乎无影响;当胃排空时间在0.125～0.5 h内时,随着胃排空时间延长,C_(max)略有下降,AUC_(0-t)基本不变,C_(max)和AUC_(0-t)均符合生物等效(BE)标准;当渗透性在(0.62～2.48)×10^(-4 )cm·s^(-1)内时,随着渗透性增加,C_(max)和AUC_(0-t)均增加;C_(max)在渗透性为(0.84～1.82×10^(-4 ))cm·s^(-1)时符合BE标准,在渗透性研究范围之内AUC_(0-t)均符合BE标准;当小肠转运时间在1.586～6.344 h内时,随着小肠转运时间增加,C_(max)略有增加,AUC_(0-t)也略有增加,C_(max)和AUC_(0-t)都符合BE标准;在120 min内药物溶出度达到85%时,不同制剂与口服溶液在体内的C_(max)和AUC_(0-t)是一致的,不会受溶出的影响。结论:所建PBPK模型准确可靠,可用于模拟和评价各因素对BE试验的影响程度,为生物等效豁免标准的制定提供参考。

国内外阿那曲唑片溶出曲线相似性评价及采用GastroPlus^(TM)建立体内外相关性模型的研究

目的建立阿那曲唑片新溶出度检查方法,研究阿那曲唑的溶出行为,评价国内3家片剂产品与原研片溶出曲线的相似性;并建立体内外相关性模型,预测口服阿那曲唑片的药动学参数,评价其生物等效性。方法新溶出度检查方法:桨法,50 r·min^(-1),溶出介质为水900 mL,30 min取样,HPLC测定,限度为标示量的80%。通过Gastro PlusTM软件,结合体外溶出实验结果,建立体内外相关性模型。结果新建立的溶出度检查方法在0.22~1.10μg·mL^(-1)内与峰面积呈良好的线性关系,平均回收率为99.3%(RSD=0.8%,n=9)。国内3家制药公司产品与原研样品在4种溶出介质中的溶出曲线均相似。溶出曲线与软件模拟的体内行为非常相似,吻合度较高。结论采用浆法,转速为50 r·min^(-1),能有效的控制本品的质量。通过体内外相关性的分析,可见建立的体外溶出方法能较好地体现阿那曲唑片在体内的溶出行为。