新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392原料药有关物质测定

目的建立新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392的有关物质测定方法。方法采用Waters Symmetry Shield RP18(150 mm×4.6 mm,3.5μm)色谱柱,以0.0025 mol·L^(-1)辛烷磺酸钠的0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾水溶液(含0.1%的三乙胺,磷酸调节pH 2.50)和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长210 nm。结果LPM-3480392与杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F的色谱峰能够完全分离。LPM3480392质量浓度在0.0649~5.1912μg·mL^(-1)内线性关系良好;杂质A、B、C、E、F质量浓度分别在0.0666~7.6104μg·mL^(-1),0.1660~3.7940μg·mL^(-1),0.2092~4.4632μg·mL^(-1),0.1679~7.6726μg·mL^(-1),0.0164~7.5057μg·mL^(-1)线性关系良好;回收率在93.0%~103.2%。结论该方法可准确测定LPM3480392的有关物质,可为LPM3480392的后续研究与开发提供有价值的参考。

白介素-2对心肌细胞[Ca^(2+)]_i的作用及其信号转导途径

为研究白介素 2 (interleukin 2 ,IL 2 )对心肌细胞内钙浓度 ([Ca2 + ]i)的影响及其信号转导途径 ,实验采用酶解法分离成年大鼠心室肌细胞 ,以Fura 2 /AM为钙探针 ,用细胞内双波长钙荧光系统检测细胞 [Ca2 + ]i 的变化。结果发现 :(1)IL 2 (0 5～ 2 0 0U/ml)浓度依赖性地降低单个心室肌细胞内钙瞬态 ,IL 2 (2 0 0U/ml)对咖啡因诱导的肌浆网内储钙的释放无影响 ;(2 )纳洛酮 (naloxone ,Nal) (10 -8mol/L)和nor binaltorphimine (nor BNI,10 -8mol/L)可阻断IL 2对心肌细胞钙瞬态的作用 ,而纳曲吲哚 (naltrindole ,NTI) (10 -6mol/L)不能阻断此作用 ;(3)κ阿片受体激动剂U5 0 488H (10 -6mol/L)降低心肌细胞钙瞬态 ,nor BNI (10 -8mol/L)可阻断此作用 ;(4 ) 5mg/L百日咳毒素 (PTX)预处理可取消IL 2降低心肌细胞钙瞬态的作用 ,而酪氨酸激酶抑制剂genistein (10 -4 mol/L)不能取消IL 2的作用 ;(5 )U7312 2预处理可阻断IL 2的作用。研究结果表明 ,IL 2降低心肌细胞钙瞬态的作用 ,是通过心肌细胞上κ阿片受体介导的 ,其下游途径包括PTX敏感的G蛋白和磷脂酶C。

κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制

目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制。方法:建立心肌缺血再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察大鼠室性心律失常的发生情况和作用机制。结果:U50488H可显著降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax。在心肌缺血前预先给予U50488H,可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率以及室性心律失常评分,该作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断。提前给予Gi/o蛋白抑制剂pertussis toxin、NO合成酶抑制剂L-NAME、KATP通道阻断剂glibenclamide和PKC的选择性抑制剂chelerythrine,结果发现U50488H的抗心律失常作用减弱(P<0.01);而提前给予TK的抑制剂genistein,对U50488H的抗心律失常作用则无明显影响(P>0.05)。结论:U50488H可通过激动心脏к阿片受体减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生。在激活к阿片受体前,分别预先阻断Gi/o蛋白P、KC以及KATP通道,可以使к阿片受体介导的抗心律失常的作用减弱或消失,提示к阿片受体的信号转导途径可能涉及Gi/o蛋白P、KC和KATP通道。

小剂量纳洛酮联合阿片类药物应用的研究进展

背景阿片类镇痛药在临床应用有着重要的地位，但有恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制等不可忽视副作用，长期应用还可产生耐受和依赖。有研究表明，阿片类镇痛药联合应用小剂量的阿片类受体拮抗剂可以明显增强吗啡等阿片类镇痛药的效能，并且同时减弱由其产生的副作用以及耐受和依赖。目的拟通过综述的方式，系统地阐述小剂量纳洛酮联合应用阿片类药物的研究现状以及进展，为今后该方向的研究提供参考，进而启发新的研究思路。内容对阿片类镇痛药联合小剂量纳洛酮应用的基础及临床研究现状和进展以及小剂量纳洛酮增强阿片类镇痛药的镇痛作用、减轻其副作用及耐受和依赖的形成机制进行综述。趋向从近期研究可见，该方向的研究已不仅限于观察小剂量纳洛酮与吗啡的联合应用所产生的作用，小剂量纳洛酮和其他阿片类药物联合应用的研究也逐步展开，并有越来越多的研究者对二者联合应用所产生的作用机制进行了更为深入的探讨．