胰高血糖素受体拮抗剂筛选模型的建立

目的研究胰高血糖素受体(GR)拮抗剂筛选模型的建立。方法用离心法提取大鼠肝脏GR,以125I标记的胰高血糖素(125I-Glucagon)为配体,利用放射性配体结合分析法,检测配体与GR的饱和性结合特征及14个化合物的竞争性结合能力。为进一步研究GR拮抗剂的筛选方法,将含有GR目的基因Pmt5.1cDNA短暂转染在中国仓鼠卵巢细胞(Chinesehamsterovarycell,CHO)上,加入钙离子敏感性荧光染料(Fluo-3),通过检测荧光强度的改变,筛选GR拮抗剂。结果竞争结合实验证明125I-Glu-cagon与GR结合良好,其平衡解离常数kd值为9.38nmol·L-1,受体最大容量Bmax为4.33nmol·L-1;14个化合物中有4个化合物(ZM102849、ZM102850、ZM102854和ZM102855)与GR结合良好。CHO细胞表达GR后,对4个与GR结合良好的化合物进行细胞水平实验,结果表明化合物ZM102850可以引起荧光强度明显降低,具有拮抗GR的作用。结论通过放射性配基结合实验方法和荧光强度检测法可以筛选GR拮抗剂。

亚洲人群胰高糖素样肽-1受体激动剂应用的真实世界证据

近几年多种新型降血糖药物密集上市,随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)显示这些药物在降低血糖和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)以及改善远期预后方面均优于传统的口服药物和胰岛素。胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1 RA)是近些年亚洲区域主要使用的新型降血糖药物种类之一,其中以利拉鲁肽和度拉糖肽应用最为广泛。除随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)之外,亚洲区域也积累了一些真实世界研究结果,很大程度上补充了RCT作为循证医学证据的不足。本文就亚洲人群使用GLP-1 RA的相关证据做一综述。

胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗:从单药起始到联合用药

胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon like peptide-1 receptor antagonist,GLP-1 RA)是继胰岛素后的新一代注射降糖制剂,其优越的降糖作用和安全性得到了肯定。但是何时单用GLP-1 RA,如何联用口服药还有存在争议。近年来大量循证医学证据提供了新的答案。本文将从GLP-1 RA单用、与二甲双胍为基础的二联或三联治疗,与基础胰岛素、钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor,SGLT-2i)联用的循证医学证据做一综述,以帮助临床更好地使用该类药物。

中草药中胰高血糖素受体拮抗剂的高通量细胞筛选

为筛选胰高血糖素受体拮抗剂,建立了一种高通量筛选胰高血糖素受体拮抗剂的细胞模型.利用PCR方法扩增得到人的胰高血糖素受体cDNA,并连接到哺乳动物细胞表达载体pCDNA3.1上,构成质粒h glucagons-R/pCDNA3.1,将这种质粒与报告基因质粒(3×CRE/3×MRE/SRE-LUC)共转染到HEK293细胞,通过G418筛选,建立稳定的人胰高血糖素受体拮抗剂筛选细胞株.利用胰高血糖素受体内源激动剂探索和优化了筛选条件,筛选方法合理,Z′因子大于0.6,系统稳定,符合胰高血糖素受体拮抗剂的高通量筛选的要求.

糖尿病肾脏病药物治疗研究进展

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂是治疗糖尿病肾脏病的基础药物,多种新型药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、内皮素A受体拮抗剂、甲基巴多索隆已被用于糖尿病肾脏病的治疗,取得较好疗效。本文就糖尿病肾脏病药物治疗的研究进展作一综述。

治疗2型糖尿病的新靶点药物研究进展

糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。随着研究人员的不断探索,一些治疗2型糖尿病的新靶点化合物已进入临床I、II期研究,并有多个化合物处于临床前研发中,有望成为2型糖尿病的治疗药物。介绍了葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂和11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂的作用机制、研发进程和注意事项,希望为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。

全球抗糖尿病药物研发现状及市场分析

目的:为开发新一代抗糖尿病药物提供新的思路。方法:利用文献调研、网络调研、专家咨询等方法,系统整理和归纳了抗糖尿病药物的在研数量、抗2型糖尿病药物的主要研发公司及研发药物数量和2006-2010年抗糖尿病药物的市场销售额,分析目前全球抗糖尿病药物的研发现状及不同种类药物的市场表现。结果与结论:截至2012年3月,共有400多种抗2型糖尿病药物处于临床试验阶段,默克公司研发的药物数量较多,其次为辉瑞、葛兰素史克、罗氏、礼来、诺和诺德等公司。2010年抗糖尿病药物全球销售额达344.29亿美元,比2009年304.06亿元的销售额增长了12.2%,比2006年213.10亿美元的销售额增长了68.2%。胰岛素和胰岛素类似物所占市场份额最高,且保持了逐年增长的趋势;口服药物中促胰岛素分泌剂市场保持了较高的增长势头;同时随着二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物等疗效更佳、副作用更小的新型口服促胰岛素分泌剂的上市,格列奈类药物的市场份额正在逐渐减小。DPP-Ⅳ抑制剂、GLP-1类似物、胰高血糖素受体拮抗药、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等为当下新一代抗2型糖尿病药物研究的重点。

新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展

糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病,目前传统的降糖药物均有各自的局限性,如:磺脲类和胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍和α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物。通过查阅文献对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析、归纳和总结。文中就胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二基肽酶-4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物的作用机制、临床疗效和安全性三方面进行阐述。

基于胰高血糖素的糖尿病治疗药物研究进展

基于胰高血糖素的糖尿病治疗药物中,内源性胰高血糖素能快速升高血糖,作为严重低血糖的急救药物应用于临床;胰高血糖素受体拮抗剂的研发起源于糖尿病患者胰高血糖素的过度分泌,拮抗胰高血糖素的作用能降低患者血糖;而胰高血糖素受体激动剂的研发则基于胰高血糖素升糖作用外的降脂及促进能量消耗作用,其与肠促胰素的双重受体激动剂能使肥胖的糖尿病患者进一步获益.虽然这些药物大多数尚处于临床前期的研究中,但在糖尿病治疗上,它们有望成为有效的降糖药物,将给糖尿病患者带来曙光.

胰高血糖素受体相关化合物研究进展

2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病,伴有胰岛素抵抗和血糖升高。随着疾病发展,会出现高胰高血糖素血症(hyperglucagonemia)。胰高血糖素(glucagon)促进能量代谢和葡萄糖产生。近年来,胰高血糖素受体(glucagon receptor, GCGR)拮抗类药物被开发,但许多临床研究发现,当拮抗GCGR时,血糖浓度会降低,同时伴有血脂和肝转氨酶增加等不良反应。为解决上述问题,人们发明了胰高血糖素样肽-1受体(glucagon like peptide 1 receptor, GLP-1R)/GCGR共激动剂,其不仅可降低血糖,而且可减轻体重并促进脂肪分解。本文将重点综述GCGR的生物学效应以及GCGR拮抗类药物和GLP-1R/GCGR共激动剂类药物的治疗作用。