甘草酸/甘草次酸抗肝癌作用研究进展

肝癌属难治性恶性肿瘤,是全球第二大癌症死因。化疗是抗癌治疗的一种有效方法。然而目前大多数的抗癌药物是相对分子质量较低的疏水性分子,普遍缺乏对肿瘤细胞的特异性,伴随生物利用率低、毒副作用严重和体内细胞膜以及其他天然生理屏障作用等问题,极大限制了治疗药物在临床上的应用。甘草酸是从中药甘草的干燥根及根茎中提取出的活性成分,也是具备双亲性结构的天然表面活性剂,甘草次酸是它主要水解物。研究表明,甘草酸/甘草次酸能够特异性靶向肝脏,并具有多重抗肿瘤活性。目前甘草酸/甘草次酸已应用于“壳-核”型载药胶束、脂质体、纳米颗粒等多种抗肿瘤纳米载药体系。以甘草酸/甘草次酸修饰的药物递送系统能够实现肝靶向治疗,提高抗肝癌药物的生物利用度,降低药物对人体毒副作用的同时还能发挥自身的协同抗肿瘤效果,最终实现增强抗癌药物体系抗肝癌疗效的目的。文章综述了甘草酸/甘草次酸在抗肝癌载药系统的应用,并详细分析了它们自身的抗肝癌药理作用,以期为肝靶向抗癌药物体系的研发提供参考。

药物联合治疗成人多发性肌炎/皮肌炎的临床分析

目的探讨药物联合治疗多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)的临床疗效。方法回顾性分析2002年6月至2017年5月东北国际医院收治的17例PM/DM患者的临床资料,所有患者均采用糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫酸羟氯喹、复方甘草酸苷制剂、卡介菌多糖核酸注射液联合治疗。分析药物使用剂量、治疗时间、治愈率、不良反应发生情况,比较治疗前后实验室检查指标,分析联合药物剂量、各种药物使用剂量与疗程关系。结果联合药物治疗时间为4~168个月,平均(91.00±15.56)个月;治愈率为100.0%;治疗期间患者出现体质量增加、满月脸、一过性白细胞降低、胃肠道反应,随访5年,患者除体质量增加外,其他不良反应均消失,未出现其他远期不良反应。治疗后,患者乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。联合药物剂量与疗程有关(P<0.05);环磷酰胺、吗替麦考酚酯、复方甘草酸苷制剂及卡介菌多糖核酸注射液的使用剂量均与疗程有关(P<0.05),而糖皮质激素和羟氯喹的使用剂量与疗程无关。结论联合使用糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫酸羟氯喹、复方甘草酸苷制剂和卡介菌多糖核酸注射液治疗PM/DM效果确切,可降低患者LDH、CK、CRP和ESR水平,改善PM/DM患者病情转归,安全性较高,但糖皮质激素和硫酸羟氯喹需结合患者具体情况选择用药。

一测多评法同时测定蒲元和胃胶囊中7种成分含量

目的建立同时测定蒲元和胃胶囊中延胡索乙素、盐酸巴马汀、α-香附酮、咖啡酸、木犀草素、甘草苷、甘草酸铵的含量的一测多评法。方法采用高效液相色谱法测定,色谱柱为Diamonsil C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5µm),流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,柱温为30℃,检测波长为237 nm,进样量为10µL。以木犀草素为内参物,建立与延胡索乙素、盐酸巴马汀、α-香附酮、咖啡酸、甘草苷、甘草酸铵的相对校正因子;采用一测多评法和外标法检测7种成分的含量,比较计算值与实测值的差异。结果延胡索乙素、盐酸巴马汀、α-香附酮、咖啡酸、木犀草素、甘草苷、甘草酸铵的质量浓度分别在2.67~133.41µg/mL、0.89~44.60µg/mL、1.36~67.85µg/mL、1.53~76.65µg/mL、2.00~100.12µg/mL、3.00~150.20µg/mL、8.51~425.61µg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r≥0.9995,n=6);精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD均小于2.0%(n=6);平均加样回收率分别为99.09%,97.34%,97.42%,96.85%,98.60%,99.20%,99.09%,RSD分别为0.72%,1.68%,1.75%,1.29%,0.69%,0.79%,0.97%(n=9)。延胡索乙素、盐酸巴马汀、α-香附酮、咖啡酸、木犀草素、甘草苷、甘草酸铵的相对校正因子分别为1.3159,0.7059,1.1805,1.2241,1.2385,6.7178;在不同色谱柱、色谱仪、流速、柱温下的重复性均良好,结果的RSD均低于1.50%。一测多评法与外标法的含量计算结果相对误差的绝对值均小于2.0%。结论该方法重复性好、结果准确可靠,可用于蒲元和胃胶囊的质量控制。

无针水光导入复方甘草酸苷联合异维A酸治疗玫瑰痤疮的效果

目的:探讨无针水光导入复方甘草酸苷联合异维A酸治疗玫瑰痤疮的效果。方法:符合玫瑰痤疮诊断标准的110例患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组55例。对照组口服异维A酸及保湿霜外涂治疗,观察组在对照组基础上加用无针水光导入复方甘草酸苷治疗,两组均治疗3个月。分析两组治疗效果、临床症状积分、患者满意度与不良反应。结果:观察组治疗效果及满意度优于对照组;观察组治疗后皮损评分及不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:无针水光导入复方甘草酸苷联合异维A酸治疗玫瑰痤疮可提高临床治疗效果和满意度。

桂枝汤标准汤剂及配方颗粒中芍药苷、肉桂酸和甘草酸铵的含量对比研究

目的采用高效液相色谱-二极管阵列检测法(HPLC-DAD)测定桂枝汤标准汤剂与桂枝汤配方颗粒中芍药苷、肉桂酸和甘草酸铵三种成分的含量并进行对比。方法采用JADE-PAK KPEC-C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.1%磷酸水溶液,梯度洗脱,柱温35℃,流速1.0 ml/min。结果芍药苷、肉桂酸和甘草酸铵分别在2.57~51.44μg/ml、2.00~40.19μg/ml、2.66~53.26μg/ml浓度范围内有良好的线性关系(r2值分别为0.9998、0.9997和0.9999),检测限(RSN=3)分别为0.086μg/ml、0.033μg/ml和0.177μg/ml;精密度RSD为0.65%、0.33%和0.41%;平均回收率为96.2%、98.6%和96.4%。结论桂枝汤标准汤剂中的芍药苷与肉桂酸含量高于配方颗粒,而甘草酸铵的含量低于配方颗粒。本研究能为中药煎煮工艺提供技术参考,为规范配方颗粒临床用药和统一配方颗粒质量提供理论依据。

响应面法优化苓桂术甘汤的提取工艺

目的优选经典名方苓桂术甘汤的提取方法。方法以特征图谱相似度、肉桂酸含量、甘草苷含量、甘草酸含量、出膏率为综合考察指标,单因素筛选提取工艺参数,包括提取方法、加水倍量、提取时间、提取次数4个因素,进一步利用Box-Behnken中心组合试验和Design-Expert 8.0.6软件统计分析,优化苓桂术甘汤的提取工艺条件。结果苓桂术甘汤的最佳提取工艺条件为:加水倍量5倍;回流时间1 h;提取次数1次。此时,处方量干膏粉中肉桂酸含量为0.05 g,甘草苷含量为0.13 g,甘草酸含量为0.34 g,均在基准样品质量标准范围内。与基准样品特征图谱相似度为0.995,出膏率为18.72%。结论苓桂术甘汤提取工艺稳定,所得制剂中间体——干膏粉与基准样品质量属性较接近,可为后续开发研究奠定基础。

甘草水氮效应研究及基于有效成分的水氮方案

为研究不同水氮配比对甘草生长及活性成分含量的影响,并提出基于水、氮因子的甘草有效成分含量的灌水施氮方案,以乌拉尔甘草为研究对象,设4种灌溉定额,4个氮肥水平,采用裂区试验设计,研究水、氮因子及其组合对甘草生长指标及有效成分的效应,并依据活性成分建立回归模型寻优,结合Topsis综合评价法确定最优的灌水施氮方案。结果表明:灌水极显著增加株高、侧枝数、根长、根鲜质量、根干质量、甘草酸、甘草苷及总黄酮含量;施氮显著影响株高、侧枝数、根长、根鲜质量、根干质量、甘草酸及总黄酮含量;水氮交互显著影响株高、根长、根鲜质量、根干质量、甘草酸、甘草苷及总黄酮含量。回归分析可知,当灌溉定额为3000 m^(3)/hm^(2),氮肥施量分别为108.86 kg/hm^(2)、134.20 kg/hm^(2)和144.28 kg/hm^(2)时,对应的甘草酸、甘草苷和总黄酮含量最高,分别为1.270%、0.670%和7.173%。结合Topsis综合评价法分析,得出甘草活性成分含量最大化的最优灌溉定额为3000 m^(3)/hm^(2),氮肥施量为108.86~144.28 kg/hm^(2)。株高、侧枝数及根长与甘草有效成分含量相关性比较高,可作为甘草有效成分筛选的指标。

甘草酸二胺与复方甘草酸苷治疗环磷酰胺所致的药物性肝损伤患者疗效研究

目的比较应用甘草酸二胺与复方甘草酸苷治疗环磷酰胺所致的药物性肝损伤(DILI)患者的效果。方法2018年7月~2021年1月南通市肿瘤医院就诊的因应用环磷酰胺抗肿瘤治疗诱发的DILI患者97例,随机分为对照组47例和研究组50例,分别接受复方甘草酸苷或甘草酸二铵治疗,观察6个月。采用黄嘌呤氧化酶法检测血清丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和晚期蛋白氧化产物(APOPs);采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平、一氧化氮(NO)和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。结果在6个月治疗结束时,研究组血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶和谷氨酰转肽酶水平分别为(12.3±1.5)μmol/L、(34.9±9.5)U/L和(36.9±8.8)U/L,显著低于对照组【分别为(21.7±3.1)μmol/L、(75.3±18.2)U/L和(74.2±15.2)U/L,P<0.01】;研究组血清TNF-α、IL-6和MIF水平分别为(4.1±0.8)ng/ml、(17.6±5.3)pg/ml和(6.0±0.5)ng/mL,显著低于对照组【分别为(5.9±1.2)ng/ml、(28.8±6.1)pg/ml和(10.7±0.9)ng/mL,P<0.01】;研究组血清丙二醛和APOPs水平分别为(4.3±0.7)μmol/L和(2.4±0.2)μmol/L,显著低于对照组【分别为(6.4±1.2)μmol/L和(4.3±0.5)μmol/L,P<0.01】,而血清SOD和GSH水平分别为(83.6±7.9)U/L和(7.6±1.5)μmol/L,显著高于对照组【分别为(75.2±9.2)U/L和(6.4±1.2)μmol/L,P<0.01】;在随访1年结束时,97例肿瘤患者死亡25例(25.8%)。结论相比于复方甘草酸苷治疗环磷酰胺所致DILI患者,甘草酸二铵治疗更有助于改善炎症因子,促进肝功能恢复。

HPLC法同时测定姜桂颗粒中5种成分

目的建立HPLC法同时测定姜桂颗粒中葛根素、甘草苷、肉桂酸、桂皮醛、甘草酸铵的含量。方法该药物60%甲醇提取液的分析采用Agilent ZORBAX SB-C_(18)色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相乙腈-0.1%磷酸,梯度洗脱;体积流量1.0 mL/min;柱温30℃;检测波长265 nm。结果5种成分在各自范围内线性关系良好(r>0.9990),平均加样回收率98.84%~100.22%,RSD 1.55%~2.70%。结论该方法稳定、快速、重复性好,可用于姜桂颗粒的质量控制。

温胆汤基准样品量值传递研究

目的考察温胆汤基准样品的量值传递。方法制备药材、饮片、方剂基准样品,建立HPLC指纹图谱,测定柚皮苷、新橙皮苷、甘草酸含量。结果11批基准样品指纹图谱中有20个共有峰,指认出5个(柚皮苷、新橙皮苷、甘草酸、橙皮苷、甘草苷),相似度均大于0.981,出膏率为19.29~23.10%。饮片-提取液中柚皮苷、新橙皮苷、甘草酸平均转移率分别为82.24%、79.18%、42.98%,而提取液-基准样品中三者分别为88.12%、88.19%、91.92%。结论该方法简便稳定,可用于温胆汤基准样品的质量控制。

基于非靶向代谢组学与转录组学探究氨基酸缓解甘草酸苷致大鼠假性醛固酮增多症的分子机制

目的研究复方甘草酸苷片中氨基酸缓解甘草酸苷致假性醛固酮增多症的机制。方法SD大鼠灌胃给予过量甘草酸苷建立假性醛固酮增多症模型,将SD大鼠分为空白对照组(等体积生理盐水)、甘草酸苷组(甘草酸单铵盐,300 mg/kg)、甘草酸苷与氨基酸复方组(300 mg/kg,含甘草酸单铵盐﹕甘氨酸﹕DL-甲硫氨酸=1.25∶1∶1)连续灌胃14 d,收集大鼠肾脏、肝脏,HE染色法检测大鼠肾脏组织、肝脏组织损伤情况;采用超高效液相色谱-串联飞行时间质谱联用仪(UHPLC-Q-TOF MS)对大鼠肝脏进行非靶向代谢组学分析,筛选潜在靶点;通过转录组学数据分析与醛固酮增多症相关的醛固酮腺瘤患者差异基因功能,关联推测氨基酸改善醛固酮增多的可能机制。结果与空白对照组相比,甘草酸苷组大鼠肾小管扩张、近曲小管上皮水肿;肝细胞空泡样变性、甘草酸苷与氨基酸复方组大鼠肾脏组织、肝脏组织损伤情况有所改善,仅部分大鼠肾小管扩张、肾近曲小管上皮水肿;肝细胞空泡样变性。代谢组学分析,与甘草酸苷组相比,甘草酸苷与氨基酸复方组筛选出9个潜在靶点;转录组学数据分析氨基酸可能通过脂代谢过程的调节等过程改善醛固酮增多。结论氨基酸可通过作用靶点LDLR调节脂代谢通路改变肉豆蔻酸等代谢物的表达缓解假性醛固酮增多症。

SFOD-LPME-HPLC法测定白酒中甘草酸、甘草次酸

建立漂浮有机液滴凝固液相微萃取联合高效液相色谱法(SFOD-LPME-HPLC)测定白酒中甘草酸(GA)和甘草次酸(GTA)。取2 mL白酒经95℃热水浴脱醇,20 mL水溶液复溶后进行微萃取,以40μL正十二醇作为萃取剂,50μL四氢呋喃作为分散剂,以酸性体系作为萃取供相,加入1.0 g氯化钠,在40℃条件下萃取15 min。在最优萃取条件下,甘草酸及甘草次酸在2.50~50.0 ng/mL的质量浓度范围内线性关系良好,相关系数R2>0.999,检出限为0.004 mg/L,定量限为0.01 mg/L,样品加标回收率在89.2%~105.0%之间,精密度试验结果相对标准偏差(RSD)在1.59%~5.57%。该方法快速准确,绿色环保,适用于白酒中甘草酸、甘草次酸的检测。

UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆甘草酸及其代谢物的浓度及药物动力学研究

目的建立测定大鼠血浆中甘草酸及其代谢产物甘草次酸含量的超高效液相色谱-串联四极杆质谱(UPLC-MS/MS)方法,进行大鼠体内药物动力学研究。方法采用ACQUITY UPLC BEH C 18(2.1 mm×150 mm,1.7μm),以5 mmol/L乙酸铵(A)-乙腈(B)为流动相,梯度洗脱,流速0.3 mL/min,电喷雾离子源,负离子模式下,多反应监测(MRM)方式,以格列喹酮为内标;大鼠口服给药,取血后血样经甲醇沉淀蛋白,检测大鼠血药浓度。结果甘草酸与甘草次酸血浆浓度在0.0099~2.8990μg/mL与0.0400~26.8900μg/mL范围内线性关系良好,方法学各项指标均符合要求。药动学参数甘草酸T max为(1.83±0.41)h,C_(max)为(0.42±0.04)μg/mL,AUC_(0-∞)为(2.13±0.43)h·μg^(-1)·mL^(-1),t_(1/2)为(16.74±8.45)h。代谢产物甘草次酸T max为(7.5±1.64)h,C max为(3.58±0.65)μg/mL,AUC 0-∞为(25.24±0.86)h·μg^(-1)·mL^(-1),t_(1/2)为(8.97±3.22)h。结论该方法专属性好,准确可靠,线性范围广,适用于同时检测体内甘草酸与甘草次酸浓度用于药物动力学研究。

甘草甜素片联合熊去氧胆酸治疗妊娠期胆汁淤积症的效果及对肝功能指标的影响

目的探讨甘草甜素片联合熊去氧胆酸治疗妊娠期胆汁淤积症(ICP)的效果及对肝功能指标的影响。方法选取2018年1月至2020年12月本院收治的120例ICP患者为研究对象,按照患者入院编号的奇偶性将其分为对照组和观察组,各60例。对照组给予熊去氧胆酸片治疗,观察组在对照组基础上给予甘草甜素片治疗。比较两组的治疗效果。结果观察组的治疗总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组的碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、直接胆红素(DBiL)、总胆汁酸(TBA)水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组的降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-12(IL-12)水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组的不良妊娠结局总发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论甘草甜素片联合熊去氧胆酸治疗ICP效果显著,可改善肝功能指标,减轻炎症反应,降低不良妊娠结局发生率,具有重要的临床应用价值。

基于UPLC-Q/TOF-MS的甘草酸单铵和甘草酸二铵在大鼠体内移行成分表征

目的采用超高效液相色谱-四极杆/飞行时间高分辨质谱技术(UPLC-Q/TOF-MS)对甘草酸单铵和甘草酸二铵在大鼠体内的代谢轮廓进行表征,探讨两者可能的代谢途径。方法大鼠分别灌胃给予甘草酸单铵和甘草酸二铵后,收集不同时间点大鼠脑组织、血浆、尿液、粪样等生物样本。经沉淀蛋白后,采用UPLC-Q/TOF-MS技术,以含0.1%甲酸的水-乙腈为流动相进行梯度洗脱;在正离子模式下采集生物样本的质谱数据。采用质量残差亏损过滤技术并结合原型成分的质谱裂解规律,预测代谢物类型,对两者相关的体内代谢产物进行鉴定。结果甘草酸单铵和甘草酸二铵在大鼠体内主要以代谢物形式存在,共鉴定得到20个代谢产物,两者主要通过肠道排泄,在体内原型化合物脱糖基形成的甘草次酸基础上发生一系列的Ⅰ相氧化还原反应是主要代谢类型;甘草次酸是在生物样本中主要暴露成分,提示了其可能是甘草酸单铵及甘草酸二铵在体内发挥药效的关键药效成分。结论首次阐明了甘草酸单铵及甘草酸二铵在大鼠体内的代谢轮廓,为进一步对两者发挥功效作用的物质基础及药效作用机制揭示和开发利用提供参考。

乌拉尔甘草地下部分生长分布格局及其对甘草酸含量的影响

目的 :探索野生乌拉尔甘草地下部分生长分布特点及其与甘草酸含量之间的关系 ,为揭示甘草酸的积累规律以及科学利用和保护野生甘草资源提供理论依据。方法 :通过对单株野生甘草地下部分的解析调查以及不同器官、不同年龄、不同部位、不同粗度药材的甘草酸含量测定 ,系统地研究了野生甘草地下部分生长分布格局与甘草酸含量之间的关系。结果 :一株完整的甘草地下部分由种子根、不定根、水平地下茎和垂直地下茎以及吸收根组成 ;2年生以下水平地下茎的甘草酸含量较低 ;直径 0 .5cm以下的不定根甘草酸含量较低 ;水平地下茎和不定根与垂直地下茎之间甘草酸含量存在显著差异 (P <0 .0 5 ) ,而水平地下茎与不定根之间差异不显著。结论 :甘草以水平地下茎为纽带 ,将不定根、垂直地下茎和吸收根连接成 1个庞大的地下网络系统 ;其器官类型、生长年龄、根系粗度以及生长部位在一定程度上都影响着甘草酸含量的积累 ,不定根和垂直地下茎的分布格局影响着水平茎中甘草酸的分布。

半夏泻心汤不同配伍情况下部分化学成分变化

目的 :测定半夏泻心汤不同配伍情况下小檗碱、巴马丁及甘草酸的含量。方法 :复方按药物性味分组 ,高效液相色谱法测定。结果和结论 :不同组合中小檗碱、巴马丁及甘草酸的煎出量不同 。

HPCE法与HPLC法用于甘草中主要活性成分甘草酸及其降解产物甘草次酸分析的比较

目的:系统地比较高效毛细管电泳法(HPCE)和高效液相色谱法(HPLC)对甘草药材水提取物中主要活性成分甘草酸及其降解产物甘草次酸的分离测定结果。方法:以40 mmol·L^(-1)硼酸盐溶液(pH=9.2)为电泳介质,未涂层弹性石英毛细管(75μm×47.5 cm,有效分离长度40 cm)为分离通道,压力进样(250 kPa·s),20 kV 恒压电泳(25℃)分离,254 nm 检测,内标法定量;HPLC 色谱条件:Beckman C_(18)柱(5 μm,4.6 min×250 mm),流速:0.8 mL·min^(-1);检测波长:254 nm;流动相 A:水(0.05%三氟乙酸,v/v)、B:乙腈(0.05%三氟乙酸,v/v);梯度洗脱。结果:HPCE 与 HPLC 对甘草酸含量的线性范围分别为0～500μg·mL^(-1)(r=0.9997)、0～1000μg·mL^(-1)(r=0.9999);HPCE 法测得甘草酸平均回收率为102.9%,RSD 为0.5%;HPLC 法测得甘草酸平均回收率为98.8%,RSD 为0.4%。结论:通过对甘草酸分析时间、检出限、线性范围、精密度、重现性、相关性等参数的系统比较,发现 HPCE 法与 HPLC 法对不同种类甘草中甘草酸含量的测定结果有较好的相关性,并且验证了HPCE 同时检测甘草酸及其降解产物甘草次酸的可行性。

配伍对葛根芩连汤中甘草酸含量的影响

目的 研究配伍对葛根芩连汤中甘草酸含量的影响。方法 采用 L8( 2 7)正交设计及统计软件 SPSS 10 .0统计处理 ,以 HPL C法测定配伍中甘草酸含量。结果 黄连对甘草酸的含量影响差异具有显著性 ( P<0 .0 5 ) ,黄芩、葛根对甘草酸含量影响差异无显著性 ,三者两两交互作用不显著 ,黄连和甘草配伍煎液中产生沉淀 ,且其含有一定量的甘草酸。结论 黄连降低葛根芩连汤中甘草酸的含量 ,黄芩。

氮肥对乌拉尔甘草生长及有效成分的影响

20 0 2年作者在盆栽条件下研究了氮素营养对1、2年生乌拉尔甘草产量和质量的影响.结果表明,在氮素梯度试验中,当施氮量到达0 15g L之前,氮的增施对甘草主要生长、生理、产量和药效等指标均有良好的促进作用,以0 10～0 15g L为最佳,而超过0 15g L时,甘草开始受到抑制,各指标均有不同程度的下降.甘草净光合速率与生物量、产量呈显著线性正相关.