盐酸格拉司琼巴布剂基质处方设计

目的:采用正交设计法对格拉司琼巴布剂基质处方进行优化。方法:通过正交设计,以影响巴布剂物理性状的几种主要辅科为考察因素,以各种辅料不同用量为考察水平,以成型巴布剂基质的快黏力和内聚力为指标,通过对数据的分析,优选出最佳的基质配方。结果:优化的基质配方为部分中和聚丙烯酸钠-氢氯化钙-聚乙烯吡洛烷酮-甘油(1:0．15:4:4)。结论:优化处方具有良好的涂展性、保湿性,且黏着力适中。

盐酸格拉司琼注射液临床疗效及其安全性评价

目的：研究国产试验药盐酸格拉司琼防治化疗所致呕吐的临床疗效和安全性。方法：以进口盐酸格拉司琼注射液和灭吐灵注射液作双阳性对照药，采用交叉设计的研究方法，进行随机自身对照试验。结果：国产试验药盐酸格拉司琼对１０６例恶性肿瘤病人化疗后，呕吐的完全控制率达６６．０％，有效率８５．８％，与进口盐酸格拉司琼止吐疗效比较（完全控制率６６．２％、有效率８６．６％），无明显差异（Ｐ＞０．０５）；优于灭吐灵疗效（完全控制率３６．８％，有效率５０．０％，Ｐ＜０．０５）。国产试验药盐酸格拉司琼注射液不良反应发生率为２３．５％，盐酸格拉司琼注射液不良反应发生率为２９．４％，灭吐灵注射液不良反应发生率为２６．３％，三者之间无显著差异。结论：盐酸格拉司琼注射液是一种防治肿瘤化疗所致呕吐的安全、有效药物。

HPLC测定盐酸格拉司琼葡萄糖注射液中盐酸格拉司琼含量及有关物质

采用氰基硅烷键合硅胶柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以0.05 mol/L醋酸钠缓冲液[含0.25%(mL/mL)三乙胺,用冰醋酸调节pH值至6.0]-甲醇(50∶50)为流动相;在0.8 mL/min的流速和302 nm的检测波长下用高效液相色谱方法测定盐酸格拉司琼葡萄糖注射液中盐酸格拉司琼含量及有关物质。结果表明,盐酸格拉司琼在19.8～46.2μg/mL浓度范围内呈现出良好线性关系,线性相关系数为0.999 6,平均回收率是98.18%,RSD是1.32%,且5-羟甲基糠醛在4～14μg/mL浓度范围内呈现出良好线性关系,线性相关系数为0.999 8,检出限为1ng。同时,各杂质均可与盐酸格拉司琼主峰良好分离。该方法简便、快速、准确、专属性强及灵敏度高。

HPLC测定人体血浆中盐酸格拉司琼

目的建立RP—HPLC-荧光色谱法测定人血浆中盐酸格拉司琼的含量。方法以20名健康男性志愿者为研究对象，采用交叉给药方案，分别单剂量口服2mg的试验制剂和参比制剂。采取液-液萃取法处理血浆样品，色谱柱为Diamonsil C18（150mm×4．6mm，5μm），流动相为甲醇-0．5％三乙胺水溶液（pH4．0）（46：54），激发和发射波长分别为305nm和360nm，流速为1.0mL·min^-1。结果盐酸格拉司琼在0．078～20．08ng·mL^-1线性关系良好（r=0．9994），最低检测限为1．95×10^2ng·mL^-1，日内RSD〈1．9％，日间RSD〈3．3％，平均提取回收率为85．7％，平均方法回收率为100．0％。结论该方法快速、准确，适用于盐酸格拉司琼的临床药动学研究和血药浓度监测。

盐酸格拉司琼对兔血管迷走性晕厥的干预作用

目的研究盐酸格拉司琼对兔血管迷走性晕厥(VVS)的干预作用。方法将24只健康新西兰大白兔随机分为血管迷走性晕厥组(晕厥组)和格拉司琼干预组(格拉司琼组),每组12只。晕厥组采用9g/L盐水静脉注射;格拉司琼组采用格拉司琼注射液静脉注射干预。建立兔血管迷走性晕厥模型,每只均在放血过程中取4个时间点为T1、T2、T3、T4,比较组间各时间点放血时间、血5-羟色胺(5-HT)质量浓度和总放血量,并监测整个实验过程中心率、血压变化。结果1.格拉司琼能延长兔子放血过程中血压反射性升高和失代偿降低时间,使总放血时间也延长(组间T2、T3、T4比较Pa<0.01)。2.组间T2的平均血压和心率均无明显差异。3.在放血过程中5-HT质量浓度有上升趋势,在血压明显下降时明显升高(晕厥组T3vsT1P<0.0001,T4vsT3P<0.001);格拉司琼对血压升高最快时相和降低最快时相5-HT的生成无明显影响。4.格拉司琼组较晕厥组至T4时的总放血量明显增加[76.10±15.36)mLvs(55·30±13.52)mL,P<0.05]。5.实验结束时晕厥组10只兔子抽搐,最终血压、心率消失死亡(83%)。格拉斯琼组有11只兔子无明显抽搐,因呼吸停止死亡(92%)。结论盐酸格拉司琼能显著减弱或避免Bezold-Jarisch反射的出现,增强兔子对失血模型中脑缺血和急性机体供血不足的耐受性,从而达到预防和治疗VVS的目的。

盐酸格拉司琼分散片生物等效性评价

目的 :进行盐酸格拉司琼分散片的药代动力学研究 ,并与国产盐酸格拉司琼片进行生物利用度的比较。方法 :12名健康男性志愿者采用交叉给药方案 ,分别单剂量口服 2mg供试品或对照品后 ,用高效液相色谱荧光法测定血浆药物浓度。结果 :健康志愿者单剂量口服盐酸格拉司琼分散片后体内过程符合开放式血管外一室模型 ,其Cmax为 (7.2 4± 0 .86 ) μg/L ,t1/ 2 β为 (5 .6 0± 0 .72 )h ,Tmax为 (1.71± 0 .2 6 )h ,AUC0～ 2 4 为 (5 9.5 6± 9.84) μg·h/L ,与对照品的主要药代动力学参数比较 ,无显著性差异 (P >0 .0 5 )。供试品相对于对照品的生物利用度为 (10 1.6 8±12 .35 ) %。结论 :两制剂体内过程相仿 。

HPLC法测定盐酸格拉司琼片剂的含量

目的 :采用高效液相色谱法测定盐酸格拉司琼片中盐酸格拉司琼的含量。方法 :用Spherisorb -CN柱(2 5 0mm× 4 6mm) ,以甲醇 - 0 0 5mol·L-1醋酸钠缓冲液 -三乙胺 (70∶30∶0 2 5 ,用冰醋酸调pH至 7)为流动相 ,用紫外检测器于 30 1nm波长处检测。结果 :线性范围为 0 0 0 5～ 0 0 15mg·mL-1(r =0 9996 )。平均回收率为 99 44 % ,RSD =1 16 % (n =3)。检测限为 0 0 5 μg·mL-1。结论 :本法具有操作简便 ,分析快速准确。

格拉司琼抗病人自控镇痛下术后恶心、呕吐作用的临床研究

目的 :研究病人自控镇痛 (PCA)条件下盐酸格拉司琼抗术后恶心、呕吐 (PONV )的临床效果及输注该注射液快、慢对术中循环的影响。方法 :90名择期手术患者随机分为3组 :A组 ,恩丹西酮8mg ;B组 ,托烷司琼3mg ;C组 ,格拉司琼3mg(50ml)。格拉司琼分别在术毕前20、30、40、50、60min输完 ,记录输注中循环指标变化及术后4、8、12、24h及2、3d时恶心、呕吐情况。结果 :扩容基础上输注格拉司琼时间>20min ,对血压、心率无明显影响 (P>0 05) ,且无头痛等并发症 ;PCA条件下B、C组的抗PONV效果与A组存在显著性差异 (BvsA ,P<0 01 ;CvsA ,P<0 001) ,且C组较B组PONV发生率更低 (P<0 05) ,C组的价格效益比较B组显著提高 (P<0 01)。结论 :PCA条件下格拉司琼抗PONV作用较恩丹西酮、托烷司琼明显 ,且其价格效益比高 ,术中输注格拉司琼时间>

盐酸格拉司琼口腔崩解片生物等效性评价

目的：研究盐酸格拉司琼口腔崩解片在健康人体内的药动学和相对生物利用度,并与市售盐酸格拉司琼胶囊比较,进行生物等效性评价。方法：20例男性健康受试者双周期随机交叉单剂量口服2 mg盐酸格拉司琼口腔崩解片和胶囊,两次试验间隔为1周,采用LC/MS/MS法测定血浆中格拉司琼浓度。结果：受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线基本一致,盐酸格拉司琼口腔崩解片和胶囊的cmax分别为（7.42±2.19）和（7.32±2.35）ng/mL;tmax分别为（1.3±0.4）和（1.4±0.3）h;t1/2分别为（5.62±1.95）和（5.74±1.96）h;AUC0-24分别为（43.18±13.04）和（38.41±9.88）ng.h.mL-1,AUC0-∞分别为（47.27±14.73）和（41.54±10.84）ng.h.mL-1。盐酸格拉司琼口腔崩解片和胶囊的主要药动学参数无显著性差异（P〉0.05）。结论：盐酸格拉司琼口腔崩解片和胶囊具有生物等效性,盐酸格拉司琼口腔崩解片的相对生物利用度为（111.41±13.55）%。

格拉司琼联合长托宁防治术中欣母沛不良反应的临床观察

目的观察格拉司琼联合长托宁对剖宫产术中欣母沛不良反应的防治效果。方法选择80例存在宫缩乏力出血倾向,需宫体注射欣母沛的剖宫产患者,随机均分为四组(n=20):A组在使用欣母沛前5 min静注格拉司琼3 mg和长托宁0.5 mg;G组在使用欣母沛前5 min静注格拉司琼3 mg;P组在使用欣母沛前5 min静注长托宁0.5 mg(以上均以生理盐水稀释至10 ml);C组为对照组,在使用欣母沛前5 min静注生理盐水10 ml。持续监测四组产妇的心率(HR)、无创血压(NIBP)、呼吸频率(RR)、脉搏血氧饱和度(SpO2),记录术中失血量、输液量、手术时间以及宫体注射欣母沛后的不良反应发生情况。结果 C组产妇恶心、呕吐及面部潮红、心悸胸闷、上腹痛等不良反应的发生率明显高于其余三组,A组发生不良反应的情况较P组及G组更低。宫体注药后C组、G组、P组三组产妇血压、心率均有升高,C组及G组呼吸频率均升高,SpO2均有下降,其中C组变化最为明显,而A组宫体注药前后生命体征差异无统计学意义。结论格拉司琼联合长托宁可以更有效地减少术中欣母沛不良反应的发生,且术中循环呼吸更稳定。

盐酸帕洛诺司琼与盐酸格拉司琼预防含顺铂化学治疗方案所致恶心、呕吐的疗效

目的观察盐酸帕洛诺司琼与盐酸格拉司琼预防含顺铂化学治疗方案所致恶心、呕吐的疗效。方法将58例接受含顺铂化学治疗方案的恶性肿瘤患者分为观察组和对照组,每组29例。观察组患者应用盐酸帕洛诺司琼0.25 mg静脉注射,隔日1次,对照组应用盐酸格拉司琼3.00 mg静脉滴注,每日1次,观察1~5 d患者出现恶心、呕吐的情况并进行比较。结果观察组和对照组预防急性恶心、呕吐（第1天）有效率分别为86.2%、79.3%,差异无统计学意义（P〉0.05）。观察组和对照组预防延迟性恶心、呕吐的有效率第2天为89.7%、65.5%,第3天为86.2%、62.1%,差异均有统计学意义（P〉0.05）;第4天为96.6%、86.2%,第5天为96.6%、93.1%,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论盐酸帕洛诺司琼和盐酸格拉司琼预防含顺铂化学治疗方案所致急性恶心、呕吐患者疗效相当,对于延迟性呕吐的治疗效果,第2天、第3天比较前者优于后者,第4天、第5天比较二者疗效相当。

盐酸格拉司琼巴布剂的制备及大鼠透皮释药性能研究

以水溶性高分子材料制备盐酸格拉司琼巴布剂,采用HPLC法测定药物含量、制品的体外释放度及其在离体大鼠皮肤中的透皮行为。结果表明,制品体外释药特性符合Higuchi方程,释放速率为0．4mg．cm^(-2)．h^(1/2)。离体透皮行为符合零级动力学过程,渗透速率为13．9μg·cm^(-2)．h^(-1)。

国产和进口盐酸格拉司琼片人体药物动力学和相对生物利用度

目的 :比较国产和进口盐酸格拉司琼片 (Gra)的药物动力学和生物利用度。方法 :按照随机交叉试验方法研究了国产及进口 Gra片在 9名男性自愿者中的药物动力学和相对生物利用度。 po单剂量 2 mg上述两种制剂 ,采用 HPL C-荧光检测法测定给药后不同时间的血药浓度。结果 :国产片和进口片的 tmax分别为 (1.45± 0 .98)和 (1.2 9± 0 .5 2 ) h;cmax分别为 (7.2 3±1.94)和 (6 .78± 2 .86 ) ng/ m l;T1 /2 分别为 (5 .33± 2 .6 5 )和 (5 .43± 2 .32 ) h;Vd 分别为 (2 36 .3± 79.2 5 )和 (30 8.8± 15 4.9) L ;CL分别为 (30 .7± 5 .2 )和 (39.4± 5 .7) L / h;MRT分别为 (6 .41± 2 .10 )和 (6 .73± 1.75 ) h;AU C0→∞ 分别为 (70 .5 5± 5 0 .19)和(6 8.0 9± 42 .6 8) ng· h/ m l。经配对 t检验上述参数差异均无显著意义 (P>0 .0 5 )。国产片相对于进口片的生物利用度为(10 2 .45± 16 .91) %。结论 :2种制剂具有生物等效性。

盐酸格拉司琼三联药物对TACE术后栓塞综合征的预防效果观察

目的:探讨盐酸格拉司琼三联药物对经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)术后栓塞综合征的预防效果,为临床推广做出指导。方法:选择本院自2010年2月-2013年2月收治的98例行经导管肝动脉化疗栓塞的中晚期肝癌患者为研究对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组49例。对照组在术前给予盐酸格拉司琼静脉滴注,观察组在对照组的基础上再联合使用甲氧氯普胺和甲泼尼龙,对比观察两组患者术后恶心呕吐、腹痛等胃肠道反应以及发热的情况。结果:观察组患者术后恶心呕吐的胃肠道反应以及发热情况优良率明显优于对照组,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:盐酸格拉司琼联合甲氧氯普胺和甲泼尼龙对TACE术后栓塞综合征的预防效果显著,能大大降低患者的胃肠道反应以及发热情况,值得临床广泛推广。

高选择性5-HT_3受体拮抗剂盐酸格拉司琼离子选择性电极的研制与含量测定

研制了盐酸格拉司琼离子选择性电极。利用正交设计法综合研究了活性物质的含量以及增塑剂等因素对PVC膜电极响应性能的影响。结果表明，以盐酸格拉司琼一四苯硼钠离子缔合物（膜中含量为4．8％）为活性物质，邻苯二甲酸二辛酯为增塑剂制成的PVC膜电极的性能最佳。该电极在5．0×10—2～1．0×10—5mol·L-1范围内呈现能斯特响应，斜率为58．7mV／pc，检测下限为8．0×10—6mol·L-1。该电极可直接用于盐酸格拉司琼片剂的含量测定，回收率为99％～102％，其结果与高效液相色谱法一致。

顶空毛细管气相色谱法测定盐酸格拉司琼中残留溶剂

目的:建立顶空气相色谱法测定盐酸格拉司琼中两种残留溶剂四氢呋喃、甲醇的含量。方法:以水为溶解介质,丙酮为内标物,采用HP-INNOWAX毛细管柱,程序升温,氢火焰离子化检测器检测;顶空平衡温度为80℃,顶空平衡时间为30min,进样时间为1.0 min。结果:四氢呋喃在0.11～12.80μg·ml^(-1)(r=0.999 3)、12.80～28.43μg·ml^(-1)(r=0.999 9),甲醇在0.48～15.83μg·ml^(-1)(r=0.999 0)、15.83～142.50μg·ml^(-1)(r=0.999 7)范围内线性良好;四氢呋喃的高中低加样回收率分别为89.4%～92.4%,87.9%～91.8%,86.5%～89.3%;甲醇的高中低加样回收率分别为98.4%～101.6%,98.1%～103.6%,97.7%～102.8%。结论:该方法可用于盐酸格拉司琼残留溶剂测定。

盐酸格拉司琼的合成

以靛红为原料,经水解、重氮化、还原、环化、甲基化、酰氯化后与endo-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺反应得格拉司琼,再与盐酸成盐得盐酸格拉司琼,总收率32.8%。

盐酸格拉司琼凝胶膏剂的研制及其质量评价

目的：研制盐酸格拉司琼凝胶膏剂并对其质量进行评价。方法：以亲水性高分子材料为基质制备盐酸格拉司琼凝胶膏剂。采用HPLC法测定膏剂中药物含量,以体外渗透实验考察不同pH值对盐酸格拉司琼透皮特性的影响,按《中华人民共和国药典》规定的方法测定其体外释放度、含膏量、赋形性和黏附性。结果：溶液pH值（范围3.25~8.35）显著影响盐酸格拉司琼的体外透皮特性,pH 8.35时的渗透速率最大。凝胶膏剂的药物含量为（0.485±0.020）mg/cm2,含膏量为（81.37±1.02）mg/cm2,体外释放速率为0.996 9 mg.cm-2.h-1/2。结论：制备的盐酸格拉司琼凝胶膏剂符合《中华人民共和国药典》的要求,值得进一步开发。

盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬中多剂量给药的药代动力学研究

目的建立盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬中的血药浓度测定方法,通过Beagle犬多剂量给药,揭示盐酸格拉司琼透皮贴剂在Beagle犬体内的药代动力学变化规律,阐明其在Beagle犬体内的药代动力学特征,提供重要的动力学参数。方法 Beagle犬给予盐酸格拉司琼透皮贴剂6次,每次贴片持续72 h,每次撤药和下次给药间隔24 h。用建立的HPLC-MS/MS法测定血浆中的格拉司琼的浓度,根据所得的血浆药物浓度-时间曲线,计算药动学参数。结果第1次给药和第6次给药后的谷浓度Cmin分别0.0459 ng/m L和0.2593 ng/m L,峰浓度Cmax分别为0.4637 ng/m L和1.3428 ng/m L,AUC0~96分别为18.92 h·ng/m L和40.21 h·ng/m L,第1次给药和第6次给药后的Tmax分别为48.3 h和45.3 h,MRT0-96分别为48.9 h和45.84 h。结论多次给药后格拉司琼在体内存在一定的蓄积效应,并在多次给药后第16天到达稳态。

盐酸格拉司琼的合成

1-甲基吲唑-3-羧酸于氯化亚砜中制成酰氯的甲苯溶液,滴加至含有三乙胺的endo-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺中反应,成盐酸盐后得盐酸格拉司琼,收率为92%。