新型1H-吡咯[2,3-c]并吡啶衍生物的合成和抗胰腺癌活性评价

胰腺癌恶性程度高、治疗药物少,开发具有抗胰腺癌活性的化合物有重要研究意义。通过改造1H-吡咯[2,3-c]并吡啶的氮1位,合成了22个化合物,对所有化合物的抗胰腺癌活性进行了评价,II-1活性表现较为突出(半抑制浓度IC50=3.61μmol/L)。利用细胞划痕实验及侵袭实验对II-1的抗迁移能力及侵袭能力进行了研究。经1、5、10μmol/L的II-1处理24 h时,与对照组相比胰腺癌细胞(PANC-1细胞)迁移率分别下降28%、41%、54%;经1、5、10μmol/L的II-1处理48 h时,与对照组相比PANC-1迁移率分别下降25%、46%、49%;经1、5、10μmol/L的II-1处理48 h时,与对照组相比PANC-1细胞相对侵袭能力分别下降64%、79%、89%。实验结果表明:II-1对PANC-1细胞具有较高的抑制活性,II-1抑制PANC-1细胞迁移及侵袭能力也较为突出。

4H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑羧酸酯类化合物的合成及其荧光性能的研究

合成了一系列含不同取代基的4H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑羧酸酯类化合物,比较在不同有机溶剂中其紫外、荧光光谱变化情况,借以探索其微观结构与光学性能的某些关系。

4H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑的合成及其荧光性质

合成了一系列4H吡咯并[1,2-a]苯并咪唑类化合物,测量了它们乙醇溶液的紫外/可见吸收光谱和荧光光谱并计算出各自的荧光量子效率.对化合物(5a～5m)的吸收光谱和荧光光谱进行了比较分析,发现化合物(5a～5m)在200～400nm范围内,都有3或3个以上较强的π→π电子跃迁紫外吸收峰,化合物(5b,5c,5i)在360～440nm区域有较强的荧光发射峰和较高的荧光量子效率;研究了化合物(5a～5m)分子中不同取代基对荧光光谱和荧光量子效率的影响,认为4H吡咯并[1,2-a]苯并咪唑环上的-CN和-CO2Et具有较好的荧光助色作用,而-COPh、-COMe则对分子的荧光具有猝灭作用,发现荧光量子效率较好的化合物(5b,5c,5i)可进一步修饰成为探针化合物或用于与DNA等生物大分子相互作用机理的研究.

1H-吡咯-2(5H)-酮类化合物的合成及生物活性

目的研究5位连有取代苯基的1H-吡咯-2(5H)-酮类化合物生物活性。方法在吡咯酮的5位引入各种取代苯基,合成出目标化合物,所有化合物1H NMR和MS等谱确证;通过荧光偏振法测定化合物对蛋白的抑制常数Ki。结果所有13个目标化合物都能抑制蛋白的结合,其中化合物4e的Ki达到阳性对照药的5倍。结论 5位苯环的取代基团对活性影响很大,吸电子基团取代活性高于亲电子基团,其中硝基取代活性最强。

2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成

乙酰乙酸叔丁酯经系列反应得到的氨基酮与乙酰乙酸乙酯经Knorr反应得2,4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯,再经甲酰化、水解得抗肿瘤药舒尼替尼的重要中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸,总收率约为44%。

吡咯并内酰胺生物碱:2- 溴-6 ,7-二氢-1H ,5H-吡咯并[2,3-C]氮杂-4 ,8-二酮的X-ray晶体结构研究(英文)

从中国南海海绵PhacelliafuscaSchmidt的乙醇浸提物中 ,分离得到一吡咯并内酰胺 :2 bro moaldisin。通过X 射线单晶衍射法测定了该化合物的晶体结构。结果表明 :晶体属正交晶系 ,Pbca空间群 ,a =12 .984 (7) ,b =7.4 2 9(4) ,c =18.5 80 (10 ) ,V =179.2 (16 ) 3 ,Z =8,Mr =2 4 3.0 7,Dx=1.80 2mg/cm3 ,F(0 0 0 ) =96 0 ,μ(Mo Ka) =4 .5 5 3mm-1,λ =0 .710 73 。在 2 19<θ<2 7.2 7°范围内共收集了1978个独立衍射点 ,其中可观测衍射点 136 1个 (|F|2 >4σ|F|2 )。晶体结构用直接法解出 ,经全矩阵最小二乘法修正 ,最终偏离因子R =0 .0 5 35 ,Rw =0 .0 80 3。

托法替尼关键中间体N-Boc-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成研究

以氰基乙酸甲酯(7)为起始原料,与尿素的缩合和氯乙醛的环合反应得2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶(11),再经氯代反应与Boc保护得托法替尼关键中间体N-Boc-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Boc-1),总收率达56%。产物结构经^(1)HNMR和MS表征确证,该方法反应条件温和,操作简便,收率较高,具有工业化前景。

N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物的合成及其AT_1受体拮抗活性研究

目的:寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂。方法:以替米沙坦(telmisartan)为原型物,根据分子-受体结合模型的研究结果对其进行结构优化:运用生物电子等排原理,用苯基吡咯代替联苯结构,在此基础上将羧基与四氮唑两种酸性基团的作用进行比较;改变苯并咪唑2-位亲脂性侧链的长度;在苯基吡咯5-位引入吸电子取代基,共设计了3类结构新颖的N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物,并完成了12个目标化合物的合成。通过测定目标化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的能力评价了其对AT1受体的拮抗活性。结果:目标化合物均未见文献报道,其结构经MS、IR1、H NMR和元素分析确证,其中化合物Ⅰd的AT1受体拮抗活性大于先导物替米沙坦。结论:Ⅰd具有进一步的研究价值。

5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸的合成与工艺研究

5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸是抗癌药苹果酸舒尼替尼的重要中间体。以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料,依次经过Knorr缩合反应、脱羧反应、Vilsmeier反应、水解反应4步反应合成了目标化合物5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸,总收率55.4%。并对合成工艺进行了优化,适合于工业化生产。

5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸的合成

目的制备5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。方法以2-甲基-6-氯-3-硝基吡啶为原料,经Williamson合成法制得2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶,再经Reissert合成法制得终产物。结果反应总收率33%,产物结构由1H-NMR光谱确证。结论该方法简单、原料价廉易得,后处理容易,副产物较少,适于工业化生产。

6-(1-苯基-乙基)-8H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成

以2,3-吡啶二羧酸作为起始原料,通过环合、氢化及内酰胺还原反应合成标题化合物,作为合成莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的新型中间体。对各个中间体制备过程中原料的用量比进行了探究:在2,3-吡啶二酸酐的制备中,2,3-吡啶二羧酸与SOCl2的物质的量比为1∶1.35;在6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备中,2,3-吡啶二酸酐与SOCl2的物质的量比为n(2,3-吡啶二酸酐)∶n(SOCl2)=1∶1.10;在目标产物的制备中,n(6-(1-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)∶n(Na BH4)∶n(BF3·Et2O)=1∶3.2∶3.2×0.95。另外,在氢化还原反应中,选用冰醋酸作为反应溶剂,目标化合物总收率73.7%,并通过1HNMR对中间体及产物结构进行了确证。该研究为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成提供了新思路。

（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[苯胺（羰基）]-^1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的波谱学研究

对 (4R cis) 6 [2 [2 (4 氟苯基 ) 5 (1 异丙基 ) 3 苯基 4 [苯胺 (羰基 ) ] 1 H 吡咯 1 基 ]乙基 ] 2 ,2 二甲基 1 ,3 二氧己环 4 乙酸叔丁酯的傅里叶变换离子回旋共振质谱 (FT ICR MS)、核磁共振氢谱 (1 H NMR)、碳谱(1 3 C NMR)以及1 H同核位移相关谱 (1 H 1 HCOSY)、检出1 H的异核多量子相干谱 (HMQC)和1 H检测的异核多键相关谱 (HMBC)报道并进行解析。确定了1 H谱、1 3 C谱中各谱峰的归属 ,研究了其六元环部分的立体构象 。

六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性

以顺丁烯二酸酐为原料,经过水解、缩合、库尔提斯重排、脱保护得到1-苄基-3-氨基-吡咯烷-4-羧酸甲酯盐酸盐,再与硫脲衍生物缩合得到1-苄基-4-(2-甲酸叔丁酯-3-胍基)吡咯烷-3-羧酸甲酯衍生物,最后经过水解、酯化、脱保护得到六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶衍生物,其结构经~1H NMR、^(13)C NMR、ESI-MS和元素分析表征。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法测试其抗肿瘤活性,实验结果表明,其中化合物9d和9g对肿瘤细胞(Bel-7402)株具有明显的抑制活性。

4-(哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺类衍生物盐酸盐的合成及其抗菌活性研究

以Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经Swern氧化、羟醛缩合、Knorr吡咯合成法、氨基保护、酯水解、酰胺化、脱保护及成盐反应合成了一系列4-(哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺类衍生物盐酸盐,经~1H NMR,^(13)C NMR和MS-ESI等确证结构。用抑菌环法测试了此类衍生物对大肠杆菌和金黄葡萄球菌生长的抑制作用,结果显示目标化合物能够不同程度地抑制大肠杆菌的生长,其中4-(哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-(N-甲基-N-丙基甲酰胺)盐酸盐对大肠杆菌的抗性显著,最高抑制率达96%。

3-甲基-1H-吡咯合成工艺研究

以二乙胺盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料,经Mannich反应、磺酰胺化反应、吡咯啉成环反应、脱水烯化、脱氢芳构化、水解和脱羧反应合成3-甲基-1H-吡咯,最优反应条件下公斤级七步反应总收率达到24.4%,中间体及产物结构经1H NMR、13C NMR和MS(ESI)确证。该工艺路线原料经济易得,反应条件温和,操作简便,适合于工业化生产。

通过Heck反应合成3-(2-羧基乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸

以1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯为起始原料,经5步反应合成了新化合物3-(2-羧基乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸,其结构经1H NMR和HR-MS表征。合成中间(E)-1-Ts-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯的最佳反应(Heck)条件为:无水DMF为溶剂,Pd(OAc)2为催化剂,dppf为配体,三乙胺为碱,收率88%。

4-溴-5-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯合成方法改进

以吡咯为原料经酰基化、NBS为溴化、乙醇钠亲核取代、发烟硝酸硝化,以64.3%的总收率合成目标化合物4-溴-5-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯,合成工艺适合工业化生产,目标化合物的结构经1 H NMR、MS等表征。

5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸的合成研究

标题化合物是一种重要的医药及农药等精细化工产品的中间体,该化合物暂无文献报道其合成工艺,具有非常好的研究价值。根据文献报道,具有类似结构的化合物对IDO具有良好的抑制作用,能够有效地治疗、减轻或预防由免疫抑制引起的各种疾病,包括由肿瘤或病毒感染引起的自身免疫性疾病。设计并优化了该化合物的合成工艺,以N-Boc-2-吡咯硼酸为原料,经Suzuki反应、脱保护、羧酸化等步骤合成标题化合物,其结构经1HNMR、13CNMR和MS确证,总收率为40.8%。

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的中试生产

目的:研究培美曲塞二钠的关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的放大生产。方法:以对碘苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、溴代、环合、水解等反应得到制备培美曲塞二钠的关键中间体。结果:总收率约36.8%,本方法操作简单,收率稳定,适合工业化生产。

氮杂并环药物中间体2-氨基-3H-吡咯[2,3d]嘧啶-4(7H)-酮的合成

2-氨基-3H-吡咯[2,3d]嘧啶-4(7H)-酮是一种重要的药物中间体。以氰乙酸乙酯为起始原料,经过烷基化反应、以及后续的环合反应合成了目标产物3。实验结果表明,碳酸钾作为碱对氰乙酸乙酯的去质子效果最好;合成中间产物2的最佳反应时间为2.5 h,并且保护性气体的应用在这步合成中效果明显;在生成最终产物的反应中,最适宜的w(盐酸)是12%。全合成产率为6.4%。产物的结构经过核磁共振氢谱、元素分析和熔点测试得到表征。