恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a在成人HBeAg阳性免疫耐受慢性HBV感染者中的应用

【据《Hepatology》2018年12月报道】题:恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a在成人HBeAg阳性免疫耐受慢性HBV感染者中的应用(作者Feld JJ等)使用干扰素或核苷类似物单药治疗在慢性HBV感染的免疫耐受阶段通常不被推荐。对高水平HBV DNA与肝细胞癌相关的认识增加了人们对免疫耐受阶段HBV治疗的兴趣。小型儿童研究证实了核苷类似物联合干扰素的治疗效果。该研究旨在评估恩替卡韦与聚乙二醇干扰素在成人免疫耐受阶段慢性HBV感染者中联合使用的安全性及疗效。HBV DNA载量 >10^7 IU/ml和ALT≤1.5倍正常值上限(ULN)(男性≤45 U/L,女性≤30 U/L)的HBeAg阳性成人接受恩替卡韦0.5 mg/d,治疗8周,随后联合使用聚乙二醇干扰素α-2a,180μg/周,治疗40周。主要终点是48周治疗结束后HBeAg阴转,HBV DNA≤1000 IU/ml。

HBV慢性感染免疫耐受期患者肝组织内NK细胞及Kupffer细胞的研究

目的为了解HBV慢性感染免疫耐受期患者肝内NK细胞及Kupffer细胞的变化特点,探讨肝内NK细胞及Kupffer细胞与HBV慢性感染免疫耐受的关系。方法采用免疫组织化学方法检测16例HBV感染免疫耐受期患者肝组织内NK细胞及Kupffer细胞在肝内分布情况,以及HBsAg、HBcAg在肝细胞内表达状况,并与6例正常肝组织、17例免疫活动期患者进行比较。结果免疫耐受期患者肝内浸润Kupffer细胞明显多于正常肝组织(P<0.01),但明显少于免疫活动期患者(P<0.01);免疫耐受期患者肝内NK细胞数与免疫活动期及正常肝组织比较均差异无显著性(P>0.05);免疫耐受期患者肝细胞内HBcAg阳性表达明显高于免疫活动期患者(P<0.01)。结论肝组织内Kupffer细胞在慢性乙型肝炎的肝组织炎症损伤及肝内HBV清除中起重要作用,而慢性HBV感染者肝组织内NK细胞的作用很有限。

胚胎期、新生儿和儿童期HBV感染后免疫耐受研究进展

乙型肝炎病毒(HBV)可导致急性和慢性肝炎,急性乙型肝炎可以自愈,而慢性HBV感染进一步可发展为肝硬化或肝癌。这些临床和病毒学特征不仅与不同个体的遗传背景有关,也与患者的年龄有关。HBV感染后HBV复制水平高而肝脏无明显炎症,这一时期称为免疫耐受期。导致免疫耐受的原因是多方面的,免疫耐受主要与Th1/Th2细胞因子的不平衡应答、树突状细胞的抗原提呈功能缺陷以及细胞毒性T淋巴细胞的功能不足和耗竭等有关。从出生至儿童时期免疫耐受机制尚未明确,本文总结了这一时期HBV感染后机体免疫和免疫耐受变化的研究进展。

HBV慢性感染患者免疫耐受期肝组织内T、B淋巴细胞的变化

目的:了解HBV慢性感染免疫耐受期患者肝内T、B 淋巴细胞的变化特点,探讨肝内免疫活性细胞与HBV 慢性感染免疫耐受的关系. 方法:采用免疫组织化学方法检测16例HBV感染免疫耐受期患者肝组织内T、B淋巴细胞在肝内分布情况, 及HBsAg、HBcAg在肝细胞内表达状况,并与6例正常肝组织、17例免疫活动期患者进行比较. 结果:免疫耐受期患者肝内浸润的CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴细胞数明显多于正常肝组织(t=4.504,8.272, 4.742,P均<0.01),但明显少于免疫活动期患者(t= 7.079,6.866,6.316,P均<0.01);疫耐受期患者肝脏汇管区CD4/CD8比值小于免疫活动期患者(t=3.46,P<0.05), 与正常肝组织比较无差异(P>0.05);免疫耐受期患者肝内B细胞数明显少于免疫活动期患者(t=4.76,P<0.01), 但与正常组比较均无差异(P>0.05);免疫耐受期患者肝细胞内HBcAg阳性表达明显高于免疫活动期患者(t= 8.76,P<0.01). 结论:肝组织内CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞及B 淋巴细胞在慢性乙型肝炎的肝组织炎症损伤及肝内HBV 清除中起重要作用;免疫耐受期患者肝组织内T淋巴细胞、B淋巴细胞浸润量低,与免疫耐受有一定的关系.

HBV感染免疫耐受期孕妇分娩前后临床指标及细胞因子水平变化特征

目的 分析HBV感染免疫耐受期孕妇分娩前后临床指标及细胞因子水平的变化规律,比较分娩后不同ALT水平组孕妇血清细胞因子水平差异。方法 选择2015年1月—2017年12月就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的HBV感染免疫耐受期孕妇52例,妊娠28周给予替比夫定(telbivudine, LdT)抗病毒干预,分别于LdT干预前(基线)、分娩前(2周)及分娩后(6周)进行生化、血清学及病毒学检测,同步留取相应时间点外周血标本进行细胞因子检测,并分析分娩前后临床指标及细胞因子水平的变化特征。结果 52例患者分娩后6周ALT水平均值明显高于LdT干预前和分娩前,其中ALT≥2倍正常值上限(upper limit of normal, ULN)者达28.8%(15/52例);与LdT干预前相比,分娩前HBV DNA水平显著下降,平均降幅达(3.68±0.79) lg IU/ml;HBsAg和HBeAg水平在分娩前后无明显变化。与分娩后ALT <2倍ULN组相比,ALT≥2倍ULN组的IFN-γ水平在LdT干预前呈低水平表达,分娩后呈高水平表达,差异均有统计学意义(Z=2.284,P=0.022;Z=2.223,P=0.026);2组间IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α在LdT干预前、分娩前及分娩后均无明显差异。结论 HBV感染免疫耐受期孕妇分娩后部分患者ALT明显升高,结合分娩前后细胞因子的动态变化,提示分娩后可能出现免疫功能增强并打破机体对HBV的免疫耐受,这或许有利于分娩后的抗病毒治疗,但仍须要进一步深入的研究。

从SCL-90量表积分变化观察逍遥温胆汤对慢性HBV感染免疫耐受患者的作用

目的:从SCL-90量表积分变化,探讨逍遥温胆汤对慢性HBV感染免疫耐受者的治疗作用。方法:将慢性HBV感染免疫耐受者随机分为治疗组和对照组两组,治疗组患者予以逍遥温胆汤和乙型肝炎常规护肝处理,对照组患者予以一般护肝常规处理。比较两组患者治疗前后的心理健康水平。两组均采用症状自测量表评价患者心理健康水平。结果:治疗后治疗组评测得分较对照组明显减低(P<0.05)。结论:逍遥温胆汤可以有效减轻慢性HBV感染免疫耐受者的躯体症状,改善患者的心理健康水平。

宫内感染乙型肝炎病毒免疫耐受机制及HBV母婴传播阻断的综合研究

本项目为儿科传染病领域应用基础研究,系统深入地研究了宫内感染在乙型肝炎疫苗阻断母婴传播免疫失败中的地位、宫内感染引起免疫失败的机制以及产前、产时、产后综合措施阻断乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的效果和宫内感染免疫失败后的对策.

基于T细胞功能耗竭与脾肾关系论治慢性HBV感染免疫耐受的探讨

HBV为嗜肝病毒,传染性强,感染后易趋慢性化发展。据统计目前全球大约有2.4亿慢性HBV感染者,每年约65万人死于HBV相关的肝硬化、HCC和肝衰竭,慢性HBV感染也是我国肝硬化以及HCC发生的主要原因[1~2],目前没有可以彻底治愈HBV感染的方法。

中西医治疗慢性HBV感染免疫耐受期的研究概况

据世界卫生组织报道,全球范围内2015年统计慢性HBV感染人数达2.57亿人,每年死于慢性乙型病毒性肝炎的人数达88.7万[1]。我国是世界上HBV感染率最高的国家,感染HBV人口基数大,据统计,我国现有7000万人处于HBsAg携带状态(患病率5%~6%)[2,3]。因此,慢性HBV感染仍是我国面临的一个重要医疗问题。慢性HBV感染进展有一个过程,发病初期一般为免疫耐受期(慢性HBV携带状态),后再过度到免疫清除期,再者为免疫控制期,最后是再活动期[4]。慢性HBV感染免疫耐受期主要表现是HBsAg阳性合并血清定量大于1×104 IU/ml、HBeAg阳性、HBV DNA>2×107 IU/ml,并且血清ALT和AST持续正常,肝组织无明显异常或轻度炎症坏死[5]。免疫耐受期的特征是HBV主动复制,HBV DNA载量较高,代表了HBV病毒在宿主机体内活动复制活跃状态,亦致肝组织细胞出现炎症因子。而长期肝功能损伤易发展成肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌,出现黄疸、腹水、肝衰竭、胃底食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等危重并发症[6],HBV相关的终末期肝病死因为我国病死率的重要组成部分。慢性HBV携带状态患者对抗病毒药物治疗免疫应答差,而推荐使用的核苷(酸)类似药物(NAs)及干扰素用于慢乙肝抗病毒治疗,长期使用易出现耐药情况。因此,发挥中医药的优势,提高机体的免疫功能,从而达到抑制病毒的复制,降低HBV DNA载量的作用。

慢性HBV感染免疫耐受期部分患者可考虑优先抗病毒治疗

HBV的慢性感染是导致肝硬化、肝细胞癌(HCC)的重要原因。在HBV高度流行的亚太地区,尤其是我国,HBV感染的主要途径是围产期传播或垂直传播,新生儿或低幼龄儿童在感染HBV后有相当高的比例会形成慢性感染,进入所谓的免疫耐受期,即表现为:长期的表面抗原(HBsAg)阳性,e抗原(HBeAg)阳性,高病毒复制,但肝功能正常且肝组织损伤不明显。

HBV感染慢性化的免疫耐受机制

HBV感染机体后,机体抗病毒免疫强度的高低,能否及时、有效、彻底清除病毒可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志.

慢性HBV感染免疫耐受期发生机制及治疗进展

慢性HBV感染是世界面临的主要公共卫生问题之一。由于机体免疫系统与病毒间存在不同的状态,患有慢性HBV感染的人可能会有不同的临床结局,其中较为特殊的是人体对HBV感染的免疫耐受。临床上目前对于乙型肝炎免疫耐受期(IT-CHB)的患者是否应该抗病毒治疗存在争议。本文就有关免疫耐受期产生的机制以及抗病毒治疗存在焦点问题进行综述。

慢性HBV感染免疫耐受期研究现状

慢性HBV感染仍呈现世界性流行。因新生儿免疫系统未发育成熟,缺乏特异性免疫反应或免疫反应呈现一个低水平状态,HBV经母婴传播后,导致HBV持续感染。研究表明,90%的新生儿HBV感染后可变为慢性,有30%的1~5岁儿童感染HBV后变成慢性,但成年HBV感染后,仅有1%~5%转变为慢性[1,2]。大多数研究表明机体免疫耐受状态是导致HBV持续感染及慢性化的关键因素,并且国内外指南均不推荐在免疫耐受阶段给予抗病毒治疗,因此这个阶段患者很难获得有效的抗病毒疗效[3]。本文就慢性HBV感染免疫耐受的命名争议、与母婴传播的关系、机制及治疗方面做一综述,以指导临床个体化抗病毒治疗方案。

儿童免疫耐受期慢性HBV感染的抗病毒治疗:一项开放性随机试验研究

【据《J Hepatol》2018年1月报道】题：儿童免疫耐受期慢性HBV感染抗病毒治疗：一项开放性随机试验研究（作者Zhu S等）儿童免疫耐受期慢性HBV感染者应当如何治疗至今尚无定论。此前有2项研究报道,拉米夫定（LAM）联合干扰素（IFN）可使这类患者的HBV得到完全控制。为了评估IFN和LAM序贯联合疗法对于儿童免疫耐受期慢性HBV感染者的疗效和安全性,

慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期患者的临床病理特征

目的:了解HBV慢性感染免疫耐受期患者的临床及病理学特征．方法:分析HBV感染不同时期380例患者的年龄、母婴垂直传播感染途径、乙肝家族史、肝细胞内HBsAg、HBcAg表达状况及肝组织病理学特征．结果:HBV慢性感染免疫耐受期患者年龄 16岁以下占61．8％,母婴垂直传播感染者占 55．0％,有乙肝家族史患者占46．6％,免疫耐受期患者89例肝组织内HBcAg阳性表达率 78．7％,均明显高于免疫活动期及感染非活动状态患者(x2=38．73,49．08,17．2,31．69, P<0．01)．免疫耐受期16岁以下的患者肝组织内HBsAg及HBcAg阳性表达率最高,分别占64．3％(45／75)和72．9％(51／79),显著高于免疫活动期和非活动HBV携带状态患者(x2= 17．51,31．17,P<0．001)．免疫耐受期16岁以上的患者肝组织内HBsAg及HBcAg阳性表达率最低,分别占35．7％(25／75)和27．1％(19／70),显著低于免疫活动期和非活动HBV携带状态患者(x2=17．51,x2=31．17,P<0．001)．结论:HBV慢性感染免疫耐受期患者中16岁以下者,母婴垂直传播感染者及乙肝家族史者所占比例明显高;HBV在肝组织复制表达以免疫耐受期患者最多,且16岁以下的患者占多数．

HBV转基因小鼠免疫耐受机制的实验研究

目的:观察乙型肝炎病毒(HBV)转基因小鼠(Tg鼠)树突状细胞(DC)抗原递呈功能,T淋巴细胞(TC)免疫活化状态和肝细胞(HC)的应答能力,探讨慢性HBV感染免疫耐受形成的机制.方法:用流式细胞术,氚一胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入法,ELISA和免疫组织化学方法,分别测Tg鼠脾DC,TC和HC表面分子,HBsAg刺激淋巴细胞增生反应以及TC产生的细胞因子含量.结果:Tg鼠DC表面MHC-Ⅱ类分子和CDS0表达低下,DC诱导脾淋巴细胞对HBsAg刺激的增生反应减弱,TC分泌的mIFN-γ,mIL-2,mIL-6,mIL-10均显著减少,HC膜MHC-I类分子表达量也降低.结论:Tg鼠DC的HBV抗原递呈功能低下,TC免疫活化受到抑制,HC的应答能力减弱,其中DC功能低下起关键作用.

HBV感染者免疫调节细胞因子表达变化的研究

目的研究慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者免疫状况以及免疫调节细胞因子含量变化情况,了解病毒载量、肝功能与IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12等细胞因子含量变化情况的临床意义。方法收集27例HBeAg阳性和肝功能ALT异常者为HBV感染现症患者为A组;22例HBeAg阳性和肝功能ALT持续正常者为无症状HBV携带者为B组;11例HBeAg阴性和肝功能ALT正常以及HBV-DNA阴性者为非活动性HBsAg携带者为C组;设正常对照组。采用双抗体夹心ELISA法定量检测IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12血清含量。结果 HBV感染者各组IL-2、IL-12含量较正常对照组均下降,IL-4、IL-10均升高,差异有统计学意义（P〈0.05）,IFN-γ普遍降低但各组之间差异无统计学意义（P〉0.05）。A组现症患者IL-2、IL-12的活性显著高于B组无症状HBV携带组和C组非活动性HBsAg携带组（P〈0.05）;IL-4、IL-10含量各组均低于正常对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）,患者各组间差异无统计学意义（P〉0.05）。病毒载量与细胞因子含量的关系：IFN-γ、IL-2各组与正常对照组比较显著下降（P〈0.05）,IFN-γ下降幅度为≥107组和105~6组〉、〈105组,差异有统计学意义（P〈0.05）。IL-12也普遍降低,各组差异无统计学意义（P〉0.05）。IL-4、IL-10含量各组明显高于对照组（P〈0.05）,含量随病毒载量增高而增加。中、高病毒载量组与低病毒载量组差异有统计学意义（P〈0.05）,低病毒载量组与正常对照组差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 HBV感染状态和病毒量与免疫调节细胞因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-10含量变化有一定的关联性。

补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗免疫耐受期慢性HBV感染的效果

目的:探讨补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗免疫耐受期慢性HBV感染的效果。方法:选取2017年1月-2019年3月本院收治的免疫耐受期慢性HBV感染患者100例,按照随机数字表法将其分为对照组和研究组,每组50例。对照组应用恩替卡韦治疗,研究组在对照组的基础上加用补肾蠲毒丸。比较两组HBV-DNA转阴、HBeAg血清转换、HBeAg转阴情况和疗效、IL-10、IL-5、IFN-γ、血清纤维化指标。结果:研究组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),研究组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率、HBeAg转阴率均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组IL-10、IL-5、IFN-γ比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗3、6个月,研究组IL-10、IL-5均低于对照组,IFN-γ均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染的治疗过程当中,补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗效果理想,有效改善血清纤维化指标,临床上应当进一步推广应用。

慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期特点和机制探讨

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染免疫耐受期与HBV感染非活动状态患者,肝脏炎症活动度为G0者,仅占10%-20%,肝小叶及汇管区均未见或仅有少许炎细胞浸润,汇管区与肝实质交界处无炎症表现,汇管区无明显扩大,无明显纤维组织增生。肝星形细胞（HSCs）、树突状细胞（DCs）、库普弗细胞（KCs）和肝窦内皮细胞（LSECs）等肝非实质细胞,不但参与人体对病毒感染的抵抗和防御,还在HBV慢性感染免疫耐受期起着重要作用。