PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

用于肿瘤治疗的PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与细胞周期、血管形成、肿瘤发生和侵袭的关系密切,针对该通路的抑制剂近年也有不同程度的发展,抗肿瘤治疗前景看好。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。本文对PI3K/mTOR双重抑制剂的最新研究进展进行了综述,同时简要介绍了磷脂酰肌醇3-激酶,雷帕霉素靶蛋白的相关内容。

PI3K信号通路抑制剂研究进展

PI3K信号通路是指PI3K/AKT/mTOR信号通路。在本篇综述中,详细介绍了PI3K信号通路抑制剂的不同分类,PI3K信号通路抑制剂与其活性位点的结合模式,以及PI3K抑制剂的研究进展,揭示了PI3K抑制剂的构效关系和设计思路,以期找到活性高、选择性好、副作用小的药物,为癌症治疗带来希望。PI3K信号通路在人类发育过程中起着重要作用,与多种肿瘤的发生发展密切相关。在PI3K信号通路的不同治疗方法中,小分子PI3K抑制剂在分子靶向抗肿瘤方面具有很大的潜力治疗。目前已知的PI3K抑制剂主要有Copanlisib、Idelalisib Dactolisib、Omipalisib等。

HDAC抑制剂及其联合PI3K抑制剂抗肿瘤研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通常异常过表达,导致肿瘤抑制基因的转录抑制。作为具有巨大潜力的抗癌药物,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDIs)可以通过调节核小体结构,抑制HDAC活性,调控抑癌基因表达而发挥抗肿瘤效应。目前,已上市的5个HDAC抑制剂适应症局限于外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤,而在实体瘤方面,大多数作为单一药物使用的HDAC抑制剂未能得到有效的治疗效果。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)是PI3K-AKT-mTOR信号通路的起始节点,在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、分化等过程中起着十分重要的作用,该通路的异常激活与肿瘤的发生发展有着密切关系,将HDAC抑制剂和PI3K抑制剂的联合使用以及HDAC/PI3K双靶点抑制剂能够改善单独用药时存在的问题。本综述介绍了具有代表性的HDIs和PI3K抑制剂,以及HDAC/PI3K抑制剂联用及双靶点抑制剂的抗肿瘤临床和临床前研究进展。

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在宫颈癌治疗中的研究进展

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一。针对局部晚期及复发转移的宫颈癌患者尚未有令人满意的治疗手段,因此探索和发展更有效的治疗方案具有重要的意义。PI3K/AKT/m TOR信号通路在人类子宫颈癌细胞的增殖、分化和凋亡中具有重要的调节作用,有希望成为开发宫颈癌治疗药物的新型靶标。综述了近年来PI3K/AKT/m TOR信号通路的单一及双重靶点抑制剂针对宫颈癌的临床前及临床研究情况,包括PI3K抑制剂(wortmannin、LY294002、吲哚-3-甲醇)、AKT抑制剂(SC-66、MK-2206、木黄酮、冬凌草甲素和雷公藤)、m TOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)及双重靶点抑制剂(GSK2126458、BEZ235、BGT226、PF04691502、GDC-0980和PKI-587)等。

本期导读

三阴性乳腺癌是乳腺癌中侵袭性较强、复发率较高、生存率较低的一种类型。目前,临床上主要采取手术、化疗和放疗等治疗方式。随着对其分子分型的细化研究,靶向治疗在三阴性乳腺癌中的应用逐渐成为研究热点。本期约请浙江大学医学院附属第二医院黄建瑾教授撰文“三阴性乳腺癌靶向药物研究进展”。她总结了多核苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、抗血管生成药物、表皮生长因子受体抑制剂、PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、雄激素受体拮抗剂、抗体-药物偶联物、其他新靶点等靶向药物在三阴性乳腺癌中的应用进展,发现多数药物总体疗效不是很理想,这可能与三阴性乳腺癌有不同的亚型及肿瘤高度异质性有关。欢迎阅读。