HDAC3抑制剂RGFP966通过下调TGF-β1/SMAD3/STAT-1信号通路抑制AIM2炎症小体活化和EMT缓解子宫内膜纤维化

目的探讨HDAC3抑制剂RGFP966缓解子宫内膜纤维化的分子机制。方法将18只6~8周雌性SD大鼠随机分为3组,Control组、IUA模型组(即宫内粘连大鼠模型组)、RGFP966治疗组(IUA模型组给予HDAC3抑制剂RGFP966治疗),每组6只。建立IUA大鼠模型。ELISA测定大鼠血清炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平。qPCR法测定大鼠子宫内膜组织上皮间质转化标志物E-cadherin、N-cadherin、α-SMA、Vimentin mRNA相对表达水平。蛋白质印迹法测定大鼠子宫内膜组织TGF-β1、SMAD3、p-STAT-1、STAT-1、AIM2、IL-18、cleaved-IL-1β、IL-1β的表达水平。结果与Control组相比,IUA模型组大鼠子宫角壁变薄,血清炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高(P<0.05);E-cadherin mRNA相对表达水平降低,N-cadherin、α-SMA、Vimentin mRNA相对表达水平升高(P<0.05);TGF-β1、SMAD3、p-STAT-1蛋白质表达水平增强(P<0.05);AIM2、IL-18、cleaved-IL-1β的表达水平增强(P<0.05)。与IUA模型组相比,RGFP966治疗组部分逆转(P<0.05)了上述指标。STAT-1和IL-1β的表达水平在上述3个分组中无明显差异(P>0.05)。结论HDAC3的抑制剂RGFP966可通过下调TGF-β1/SMAD3/STAT-1信号通路抑制AIM2炎症小体和EMT,缓解子宫内膜纤维化。

组蛋白去乙酰化酶3抑制剂RGFP966改善放射性脑损伤的研究

目的探讨高度选择性的组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)抑制剂RGFP966在治疗放射性脑损伤(radiation⁃induced brain injury,RBI)中的作用。方法医用直线加速器放射处理小胶质细胞系BV2或海马神经元细胞系HT22,细胞免疫荧光观察放射后小胶质细胞激活指标IBA⁃1的表达情况;实时荧光定量PCR技术(qRT⁃PCR)和酶联免疫吸附法(Elisa)检测放射后小胶质细胞表达和分泌的炎症因子水平;CCK-8实验测定小胶质细胞系BV2和海马神经元细胞系HT22的细胞活力;TUNEL实验检测放射后神经元凋亡的数量。结果与单纯放射组比较,RGFP966+放射组的小胶质细胞BV2的炎症因子(TNF⁃α/IL⁃6/IL⁃1β)mRNA表达及其分泌均显著降低、神经元HT22细胞凋亡数量显著减少、BV2和HT22细胞活力明显改善。小鼠放射性脑损伤模型中,RGFP966可显著减少放射导致的海马神经元凋亡。结论HDAC3抑制剂RGFP966可有效抑制放射后小胶质细胞介导的神经炎症并减少放射后神经元的凋亡。因此,RGFP966具有治疗放射性脑损伤的应用潜力。