HDACs家族在乳腺癌中的研究进展

近年来,组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase;HDACs)家族在乳腺癌发病机制中的研究备受关注。HDACs家族是一个重要的表观遗传学调节因子,可以去除组蛋白的乙酰基化修饰,从而影响基因的转录和表达。研究发现,HDACs家族在乳腺癌细胞中的表达与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。目前,针对HDACs家族的抑制剂已成为乳腺癌治疗的重要策略之一。总之,HDACs家族在乳腺癌的研究进展为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础和临床应用前景。

HDACs在乳腺癌发生发展中的研究进展

肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程,涉及到许多与肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和转移相关的蛋白。究竟哪些蛋白在肿瘤发生发展中具有重要的生物学意义,日益受到人们的广泛关注。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）作为一类能够使组蛋白去除乙酰化修饰的蛋白，可以通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性而改变染色质的凝集状态，

Apicidin选择性抑制ClassⅠ HDACs分子动力学研究

采用模拟方法研究组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Apicidin)选择性抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone deacety-lases,HDACs)中的HDAC1和HDAC8.通过HDAC8晶体结构同源模建HDAC1三维结构模型,将Apicidin分别与HDAC1和HDAC8对接并进行分子动力学模拟,结果表明,HDAC1活性口袋入口处的Arg270是Apici-din-HDAC1形成稳定结构的重要因素;HDAC1中Tyr303及His178与Apicidin形成2个持续存在的氢键,而在HDAC8中未发现,这是Apicidin选择性抑制HDAC1高于HDAC8的另一重要原因.

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

在肿瘤的表观遗传学研究中,组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡,即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)催化组蛋白的去乙酰化,维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态,与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。本文从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

水稻组蛋白脱乙酰化酶HD2 HDACs蛋白质的生物信息学分析

HD2 HDACs家族成员是植物特异性的组蛋白脱乙酰化酶并参与基因的转录调控.本研究利用生物信息学方法对水稻组蛋白脱乙酰化酶HD2 HDACs家族成员(HDT701、HDT702、HDT2201和HDT2202)的生物学功能进行研究.结果表明,HD2 HDACs家族成员位于不同的染色体上,分布于细胞的不同部位;它们编码的蛋白均含有依赖于cAMP-和cGMP的蛋白激酶、蛋白激酶C、酪蛋白激酶II与酰胺化4个相同的位点;它们均无跨膜区,都为不稳定的亲水性蛋白质,都无信号肽.多序列比对发现粳稻与籼稻HD2 HDACs的同源性非常高;水稻HD2 HDACs蛋白质的结构域比较特殊;这些蛋白可能参与植物的基因复制、信号传导、转录过程和免疫应答等过程.

培土生金法对COPD患者外周血HDACs活性的影响

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种具有气流受限特征的慢性气道炎症性疾病,严重危害人类健康,为临床常见病、多发病,COPD居当前全球死亡原因第4位,居我国疾病负担序列的第1位。预计到2020年,全球COPD病死率将从1990年的第4位上升到第3位,且将成为世界疾病经济负担的第5位[1]。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)在各种炎性反应基因表达中起重要作用。

HDACs的统计偶联分析

组蛋白去乙酰化酶HDACs是调控基因的关键蛋白酶。基于生物信息学中的统计偶联分析方法,构建了统计偶联分析平台。基于该平台对HDACs进行了统计偶联分析。预测了HDAC8中关键氨基酸位点以及和H143偶联的氨基酸位点,有利于人们更深入地认识HDACs的结构和功能,为HDACs抑制剂的研究提供新的思路。

白菜型冬油菜HDACs基因家族的鉴定及表达分析

为了研究HDACs(组蛋白去乙酰化酶)在白菜型冬油菜响应低温胁迫中的影响,该研究采用强抗寒品种‘陇油7号’、耐寒品种‘天油4号’和弱抗寒品种Lenox等白菜型冬油菜,分析HDACs抑制剂曲古抑菌素A(TSA)处理后白菜型冬油菜种子的萌发,及低温胁迫下抗氧化酶活性和渗透调节物质含量变化,并全基因组鉴定HDACs的基因家族,分析其在不同抗寒性白菜型冬油菜中的表达特性。结果表明:(1)1μmol/L和3μmol/L的TSA对3个品种的根长均具有抑制作用,不同温度下外源喷施TSA均可增加抗氧化酶活性和渗透调节物质含量。(2)在白菜型冬油菜中共鉴定出21个HDACs;系统发育分析显示,HDACs可分为3个亚家族,所有基因不均等分布在8条染色体上,但7号和8号染色体上没有基因分布;HDACs启动子序列中包含胁迫响应、光响应、激素应答等相关的作用元件。(3)组织表达结果显示,大部分基因在生长锥中表达量明显高于其他组织部位,BrapaHDA19、BrapaHDA6-1、BrapaHDA8和BrapaHDA7-2在白菜型冬油菜花中表达量较高,且BrapaHDA5-2在‘天油4号’的茎生叶、角果、新基叶和老基叶中的表达量较高,而BrapaHDA7-2在Lenox的花中表达量较高。(4)低温胁迫表达结果显示,BrapaHDA8、BrapaHDA14、BrapaHDA2、BrapaHDT2-2和BrapaHDA15-1在3个抗寒性不同的材料中呈现出差异表达。研究推测,所鉴定的这些基因可能在白菜型冬油菜生长发育及抗寒性方面发挥重要功能。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其在植物中的作用

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一个在真核生物(包括酵母、哺乳动物和植物)中广泛存在的超基因家族。HDACs与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)共同作用来调节组蛋白乙酰化的状态,从而影响染色体的结构和功能,调节基因的转录和细胞的多种功能。目前,人们对植物HDACs的研究逐渐增多,很多HDAC基因在不同植物中得到鉴定和研究。综述了HDACs的分类以及在植物生长发育和胁迫反应中的作用,旨在为进一步研究HDAC在植物中的表观遗传调控机理以及培育抗逆新品种奠定理论基础。

双酚A对PC12细胞HDACs和HATs基因表达的影响

文章为了研究双酚A暴露对组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和组蛋白乙酰化转移酶(HATs)基因表达的影响,将大鼠肾上腺嗜铬瘤(PC12)细胞双酚A(1μmol/L)暴露24 h后提取细胞RNA,进行逆转录反应,并用实时荧光定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)检测细胞中HDACs和HATs的基因水平。双酚A暴露后,Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)的mRNA水平均明显上升;Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶中,HDAC4的mRNA水平没有明显的变化,HDAC5和HDAC9的mRNA水平显著上升;Ⅳ类组蛋白去乙酰化酶HDAC11的mRNA水平也明显上升;组蛋白乙酰化转移酶HAT1和P300的mRNA水平明显上升,MYST的mRNA水平无明显变化。结果表明,双酚A暴露影响HDACs和HATs的基因表达水平。

广西隆林黄牛HDACs家族基因调控肌肉发育的表达分析

牛的肌肉发育是涉及众多基因表达及网络式调控的复杂过程。目前,研究牛肌肉发育的分子调控机理并不完善,因此,挖掘与牛肌肉发育相关的基因可为进一步阐明隆林黄牛肌肉发育的分子机制奠定基础。本研究以隆林黄牛为研究对象,运用实时定量PCR(RT-qPCR)技术检测出生后6月龄和18月龄背最长肌中HDACs家族基因的表达情况,并分析HDACs家族基因在牛成肌细胞增殖、分化阶段中的表达情况。结果表明:在2个不同生长阶段的肌肉组织中,HDAC7、HDAC8、HDAC10基因表达无显著差异,其余HDACs家族基因的表达都显著上调,其中,HDAC11在18月龄肌肉组织的表达量最高(P<0.000 1),且HDACs家族基因在牛成肌细胞增殖过程保持高表达水平。由此推测,HDACs基因在黄牛骨骼肌发育过程中可能具有重要的调控作用,可作为后续骨骼肌发育研究中的表观遗传修饰的候选基因进行深入研究。

HDACs去乙酰化酶非依赖性作用在疾病中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)参与并调节众多生理病理进程,在机体内发挥重要作用。近年来越来越多的文献报道HDACs家族成员具有独立于去乙酰化酶活性的作用。本文围绕四类HDACs,综述了其最新的去乙酰化酶非依赖性调控作用,主要介绍它们的结构、生物学功能以及和疾病的关系,旨在从其结构特点揭示不同的生物学功能,进而探究对疾病发生发展的影响。去乙酰化酶非依赖性作用的研究不仅有助于对HDACs在疾病发生发展中的作用及机制的全新理解,也为以HDACs功能为靶点的新药研发提供新的思路。

组蛋白去乙酰化酶参与畜禽病毒感染的作用及机制

畜禽在养殖过程中易受病毒感染,给养殖业造成严重的经济损失,其中部分畜禽病毒(如乙脑病毒和口蹄疫病毒)属于人兽共患性病原,对养殖工作人员及消费者健康也可造成潜在威胁。因此,防控畜禽病毒不仅可减少养殖业经济损失,同时对保障公共健康也十分重要。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)属于表观遗传修饰酶,可通过调控组蛋白乙酰化过程影响基因表达,继而参与多种生命活动过程。大量研究表明,HDACs可通过与病毒蛋白互作或影响细胞相关信号通路来参与多种畜禽病毒感染过程,且HDACs抑制剂处理可抑制部分病毒(如伪狂犬病病毒和马立克病毒)复制,提示HDACs可作为抗畜禽病毒感染的广谱抗病毒药物靶点。因此,深入了解HDACs参与畜禽病毒感染的过程对防控畜禽病毒感染具有重要意义。作者简要介绍了HDACs及其抑制剂,重点综述了HDACs参与畜禽病毒感染的作用及机制,为深入研究HDACs调控畜禽病毒感染提供参考,为开发新型抗病毒药物提供科学指导。

实时荧光定量PCR检测大鼠肝癌组织中MEF2及ⅡHDACs的表达

[目的]检测大鼠肝脏组织中MEF2A/2C mRNA及HDAC4/10 mRNA表达水平,并分析MEF2A/2C mRNA与HDAC4/10 mRNA表达的相关性。[方法]采用0.01%二乙基亚硝胺饲喂Wistar大鼠,建立大鼠肝癌模型,提取大鼠肝组织中的总RNA并逆转录为cDNA,应用Real-timePCR检测MEF2A/2C mRNA与HDAC4/10 mRNA表达量。[结果]18周后,大鼠致癌率为100%,总死亡率为35%,MEF2A/2C mRNA在第4、8周表达量显著增加(P<0.01),HDAC4/10mR-NA在第4周大量表达(P<0.01),随后都逐渐趋于正常水平。MEF2A/2C mRNA与HDAC4/10 mRNA表达水平在时间上不存在相关性。[结论]大鼠肝癌发生过程中,MEF2与肝癌组蛋白乙酰化有关,但MEF2A/2C mRNA与HDAC4/10 mRNA表达量在时间上无明显的关联性。

EpCAM和HDAC6在前列腺癌中的表达及其对前列腺癌细胞迁移的影响

目的探讨上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)和组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase,HDAC6)蛋白在前列腺癌及癌旁良性组织中的表达及与前列腺癌临床病理特征的关系,并分析两蛋白之间的相关性。探讨沉默EpCAM对前列腺癌细胞迁移及上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响。方法利用TIMER和UALCAN数据库分析EpCAM和HDAC6 mRNA在各种癌症中的表达情况及在前列腺癌和正常前列腺组织中的表达差异。采用免疫组化法观察EpCAM和HDAC6蛋白在前列腺癌和癌旁良性组织中的表达情况,分析两者间的相关性及与前列腺癌临床病理特征的关系。通过体外实验检测沉默EpCAM蛋白对前列腺癌细胞迁移能力的影响。Western blot实验检测前列腺癌细胞中EMT相关蛋白的表达。结果数据库分析结果显示,EpCAM和HDAC6 mRNA在前列腺癌中均呈高表达,且与前列腺癌Gleason评分和淋巴结转移相关。前列腺癌组织中EpCAM蛋白高表达率高于癌旁良性组织(62.61%vs 21.62%,P<0.001)。EpCAM蛋白高表达与肿瘤大小及浸润程度、Gleason评分和WHO/ISUP预后分级分组有关(P均<0.05)。前列腺癌组织中HDAC6蛋白高表达率高于癌旁良性组织(81.74%vs 43.24%,P<0.001),其表达与WHO/ISUP预后分级分组具有一定相关性(P=0.05),但差异无统计学意义。Starbase数据库检索结果显示,前列腺癌组织中EpCAM与HDAC6 mRNA的表达呈正相关(r=0.206,P=3.44e-06)。Spearman秩相关检验显示,前列腺癌组织中EpCAM与HDAC6蛋白表达呈正相关(r=0.454,P<0.001)。si-EpCAM转染DU-145前列腺癌细胞后,EpCAM和HDAC6蛋白表达减少;与si-NC组相比,si-EpCAM组的迁移、侵袭能力明显下调(P<0.001),EMT相关蛋白E-cadherin表达上调,vimentin表达下调。结论前列腺癌组织中EpCAM和HDAC6高表达与肿瘤的发生、发展和恶性程度有关。沉默EpCAM表达可抑制HDAC6表达,抑制DU145细胞侵袭能力,逆转EMT进程,EpCAM和HDAC6可作为前列腺癌诊断和判断预后的潜在标志物。

昆虫组蛋白去乙酰化酶HDACs的研究进展

组蛋白乙酰化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式,由组蛋白乙酰基转移酶HATs和组蛋白去乙酰化酶HDACs共同调节。昆虫HDACs蛋白家族根据其同源性和结构的不同共分为4类,各昆虫物种之间既具有较高的保守同源性,同时也表现出一定的物种特异性。HDACs主要参与昆虫的胚胎发育、体节形成、寿命和神经行为等方面的调节。本文从HDACs蛋白的种类、系统发育、生理功能等方面展开,介绍了近年来国内外昆虫HDACs领域的最新研究进展,以期对研究昆虫表型可塑性调节机制以及探索新的害虫防治方法提供借鉴。

HDAC2抑制剂CAY10683通过自噬对急性肝衰竭小鼠的保护作用

目的:探究HDAC2抑制剂CAY10683在急性肝衰竭小鼠模型中的保护机制。方法:将C57BL/6雄性小鼠随机分为正常组、模型组、CAY10683组、自噬抑制剂MRT68921组和CAY10683/MRT68921联合组。D-氨基半乳糖和脂多糖诱导建立急性肝衰竭小鼠模型,获取小鼠血清及肝脏标本。检测血清中丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶含量;一部分肝组织用于HE染色和电镜下观察,另一部分肝组织用于生化检测,蛋白质印迹法检测自噬蛋白UNC-51样激酶1和苹果酸脱氢酶1(MDH1)的相对含量,生化试剂盒检测组织中葡萄糖、丙酮酸、乳酸和乳酸脱氢酶含量。结果:CAY10683可增加急性肝衰竭小鼠模型中肝脏内的自噬水平,对小鼠肝脏具有一定的保护作用,CAY10683可降低急性肝衰竭小鼠模型中肝组织内的葡萄糖、丙酮酸、乳酸和LDH含量,增加肝组织内MDH1含量;MRT68921则相反;CAY10683一定程度上可拮抗MRT68921的作用。结论:HDAC2抑制剂CAY10683在小鼠肝衰竭进程中可能通过提高自噬水平改善肝脏内代谢,对肝脏起到一定的保护作用。

组蛋白去乙酰化酶家族成员HDAC1在肝癌中的表达模式及临床预后价值探究

探讨组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)在肝癌中的表达及预后评估价值。方法 选取51例肝癌患者,分为对照组(未转染细胞)、SiRNA control组(转染小干扰RNA阴性对照细胞)和HDAC1 siRNA组(转染HDAC1小干扰RNA肝癌细胞)。分析细胞增殖、凋亡及蛋白相对表达水平。结果 对照组与SiRNA control组细胞存活率无显著差异,HDAC1 siRNA组细胞存活率较低。与SiRNA control组相比,对照组与该组细胞凋亡率无显著差异,HDAC1 siRNA组细胞凋亡率较高。对照组与SiRNA control组STAT3、P-STAT3及Cleaved Capsase-3表达水平无显著差异,HDAC1 siRNA组P-STAT3表达减少,Cleaved Capsase-3表达增多。结论 干扰HDAC1可有效抑制肝癌细胞增殖,加快肝癌细胞凋亡。

产前应激引起子鼠的抑郁样行为和HDACs的改变

越来越多的研究发现产前应激(prenatal stress,PS)能引起子代大鼠的抑郁样行为。然而,其脑内潜在分子机制仍有许多不为人知。为了探讨PS对一月龄子代大鼠抑郁样行为及其脑内组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的影响,本研究选用32只子代雄鼠为研究对象,以每组8只分为4组:对照组(control,C)、产前应激组(PS)、产前应激给丁酸钠(sodium butyrate,Na B)组(PS+Na B)和产前应激给生理盐水(normal saline,NS)组(PS+NS)。所有子鼠在生后第30天进行强迫游泳和高价十字迷宫的行为学检测,然后断头取脑,用RT-PCR检测海马、皮层中HDAC2和HDAC5的基因表达水平。结果表明:与对照组相比,PS子鼠抑郁样行为增加,并伴随着海马HDAC5的过表达,而皮层HDAC5表达没有明显改变;PS子鼠给与Na B腹腔注射后,抑郁样行为改善,海马HDAC5表达也明显降低。HDAC2在各组子鼠的海马和皮层中均没有明显差异。该文不仅揭示了PS通过诱导HDAC5的改变从而引起子鼠的抑郁样行为,同时也为抗抑郁症药物的研究提供新的理论依据和药物靶点。

白皮杉醇对脓毒症肺损伤小鼠代谢重编程的影响

目的探讨白皮杉醇对脓毒症肺损伤小鼠代谢重编程的影响及可能机制。方法采用随机数字表法将32只雄性C57/B6小鼠随机分为4组,即对照组、模型组、低剂量治疗组和高剂量治疗组,每组各8只。对照组不做任何处理,其他3组使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS,10mg/kg)单次腹腔注射的方式构建脓毒症肺损伤小鼠模型,其中低剂量治疗组和高剂量治疗组小鼠于LPS注射前7天分别给予25mg/(kg·d)和100mg/(kg·d)的白皮杉醇灌胃,对照组和模型组给予等量0.9%氯化钠溶液灌胃。LPS腹腔注射12h后,留取小鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和肺组织,通过形态学和分子生物学实验评估各组小鼠肺损伤状况。结果与对照组比较,模型组小鼠肺组织病理损伤较对照组更明显,主要表现为肺水肿和炎性细胞浸润,肺损伤评分更高(8.25±0.45分vs 1.31±0.23分),BALF中乳酸含量(0.65±0.12mmol/L vs 0.17±0.04mmol/L)和乳酸盐脱氢酶活性(8934.12±145.25U/L vs 4782.53±111.04U/L)增加,肺组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平明显升高,肺组织中糖酵解标志蛋白(GLUT1、HK2、PDK2、PKM2)和组蛋白去乙酰化酶7(histone deacetylase 7,HDAC7)的蛋白表达明显上调,差异均有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,低剂量治疗组和高剂量治疗组小鼠肺病理损伤明显减轻,肺损伤评分更低(5.69±0.92分、2.04±0.31分vs 8.25±0.45分),BALF中乳酸含量(0.42±0.03mmol/L、0.25±0.02mmol/L vs 0.65±0.12mmol/L)和乳酸盐脱氢酶活性(6822.24±172.02U/L、5872.02±93.07U/L vs 8934.12±145.25U/L)降低,肺组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平明显降低,肺组织中GLUT1、HK2、PDK2、PKM2和HDAC7的蛋白表达均明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论白皮杉醇可显著减轻脓毒症小鼠肺病理损伤和炎性反应,其机制可能与HDAC7介导的代谢重编程抑制有关。