缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是治疗慢性肾脏病(CKD)肾性贫血的新型药物。HIF-PHI作为缺氧诱导因子(HIF)稳定剂,可提高HIF表达水平,HIF的持续升高促进血管平滑肌细胞的成骨转分化和钙化,加大血管钙化的风险,长期使用HIF-PHI可能存在血管钙化的潜在风险。血管钙化是CKD患者心血管事件发病率和病死率增加的主要危险因素,因此应充分了解HIF-PHI潜在的危害性并加以重视。该文就HIF-PHI在CKD血管钙化中的研究进展进行综述。

1例罗沙司他药物不良反应病例报告并相关文献复习

目的总结罗沙司他药物使用过程中的常见不良反应,提高临床医生对其不良反应的认知。方法对1例慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)血液透析患者口服罗沙司他胶囊后出现的药物相关不良反应进行回顾性分析,并进行文献复习。结果该患者因肾性贫血口服罗沙司他胶囊后出现严重腹泻、恶心、呕吐症状就诊,完善相关化验检查提示合并肝功能受损,入院后给予连续性床旁血液滤过、保护肝功能、抗感染、补液等治疗,患者症状及化验结果逐渐改善,最终病情好转出院。结论罗沙司他作为治疗肾性贫血的新型口服药物,其药物安全性仍需要进行进一步的研究,临床医生在使用该药物过程中对其不良反应的认知仍需要进一步加强。

靶向肿瘤缺氧

缺氧 ,作为恶性实体瘤的主要特征之一 ,不仅改变肿瘤细胞的生物学特性 ,同时也是传统放化疗失败的主要原因之一。本文在介绍肿瘤缺氧及当前检测技术的基础上 ,着重综述了缺氧所致的肿瘤生物学特性的改变 ,并分析了放化疗抗性产生的原因 ,进一步探讨了靶向缺氧的主要策略 。

低氧诱导因子抑制剂的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是机体的一种重要的转录因子,在缺氧状态下介导一系列的细胞低氧反应。低氧诱导因子在肿瘤发生发展过程中发挥重要调控作用,同时也介导了肿瘤放化疗抗性并与肿瘤患者不良预后密切相关。因此,低氧诱导因子抑制剂的相关研究对于肿瘤的理解与治疗具有重要意义。本文总结了低氧诱导因子抑制剂研究的3种思路与代表抑制剂,以期为低氧诱导因子抑制剂在肿瘤治疗中的应用奠定基础。

低氧诱导因子1α在炎症中的作用研究进展

炎症作为一种临床现象,几十年来备受关注。HIF-1α在诸多炎症性疾病中发挥着纽带作用,也成为治疗此类疾病的一个有效靶点。本文对HIF-1α的结构、在炎症反应中的作用、与免疫细胞参与炎症反应的关系和针对HIF-1α靶向药物治疗的研究进行了综述。

靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)作为一种高度异质性的难治性浆细胞肿瘤,与多数实体瘤类似,暴露于缺氧的肿瘤微环境中。缺氧条件下促进缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)活化及其作为转录因子参与的下游信号通路的激活,作用于肿瘤血管形成,骨髓瘤细胞的播散与转移,影响抗肿瘤免疫,促进肿瘤免疫逃逸,以及改变细胞能量代谢,参与诱导治疗耐药。基于上述机制,本文分别从靶向HIFs因子或信号通路的直接抑制,改善代谢、增加氧合,靶向免疫检查点恢复有效肿瘤免疫,抗血管形成等方面对靶向缺氧微环境的治疗在MM中的研究现状进行综述。

低氧诱导因子及其抑制剂研究进展

低氧(hypoxia)是生物体内常见的生理和病理现象,也是常见的实体肿瘤微环境。人和其他哺乳动物体内存在一系列应对缺氧胁迫的调节机制,而低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是这些调节机制中的关键调控因子,是一类参与细胞缺氧应答反应的转录因子家族。大量研究表明,HIFs与生物体的生长、发育、血管生成、红细胞生成、细胞代谢和自噬以及肿瘤的发生、发展、转移侵袭、放化疗抗性和癌症患者的不良预后等密切相关。因此,进一步加强HIFs及其抑制剂的相关研究对于肿瘤的认识与治疗具有重要意义。从HIFs的蛋白质结构、稳定性调控、转录激活调控及其靶向抑制剂的研究进展等方面进行综述,以期为靶向HIFs的肿瘤治疗提供新线索,为新型HIFs抑制剂的研究与开发提供参考。

缺氧诱导因子在骨肉瘤中的相关研究进展

缺氧是包括骨肉瘤在内的实体肿瘤的普遍特征。缺氧诱导因子是肿瘤细胞在缺氧条件下的重要调节因子。研究缺氧诱导因子在骨肉瘤的相关机制能为骨肉瘤的治疗提供新思路,本文就缺氧诱导因子的结构功能、缺氧诱导因子与骨肉瘤干细胞、缺氧诱导因子与骨肉瘤放疗抵抗、缺氧诱导因子与骨肉瘤多药耐药、缺氧诱导因子的抑制剂等相关研究进行综述。

脯氨酰羟化酶抑制剂对PC12细胞SDF-1α表达的影响

目的研究脯氨酰羟化酶抑制剂对基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha,SDF-1α)表达的影响及可能的机制。方法体外培养PC12细胞,予以不同浓度氯化钴(CoCl_2)、去铁胺(DFO)、二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)处理。CCK-8法检测细胞活性,RT-PCR检测药物诱导后细胞内SDF-1αmRNA的表达,Western印迹法和ELISA法分别检测低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、SDF-1α蛋白表达。结果 CCK-8法结果显示,低浓度CoCl_2能够促进PC12细胞的增殖能力,但随着浓度增高,DFO、CoCl_2、DMOG均能使细胞增殖能力降低。RT-PCR结果显示,DFO、CoCl_2、DMOG各组细胞内SDF-1αmRNA表达减少。Western印迹法结果显示,CoCl_2、DFO和DMOG组HIF-1α表达量较对照组显著增高。ELISA法结果显示,CoCl_2、DFO、DM OG组SDF-1α水平均显著下降。结论脯氨酰羟化酶抑制剂CoCl_2、DFO和DMOG均可上调HIF-1α的表达,下调SDF-1α的表达。

低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗地中海贫血伴肾性贫血1例

本文报告1例低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIFPHI)治疗地中海贫血合并肾性贫血的病例。患者为老年女性,患有β地中海贫血,突变基因CD41-42杂合,因高血压、糖尿病进展为尿毒症,并发肾性贫血。应用促红细胞生成素治疗后,患者贫血不能纠正,长期依赖输血,后改用HIF-PHI罗沙司他治疗有效。

FK228抑制鼠视网膜新生血管的机制研究

目的:探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor,HDACI)FK228抑制视网膜新生血管形成的机制。方法:将鼠龄为7d的C57BL/6J幼鼠置于75%浓度的氧环境中连续生活5d,建立髙氧诱导的血管增生性视网膜病变幼鼠模型。随机分为正常对照组、给氧对照组及治疗组(幼鼠玻璃体腔内注射FK228250ng,对侧眼注射相同体积的二甲基亚砜溶液作为对照)。并采用免疫组织化学法检测缺氧诱导因子α亚基(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)和血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),观察FK228抑制视网膜新生血管的机制。结果:(1)空白组和治疗组的HIF-1α免疫细胞阳性率没有明显差异(P>0.05)。对照组与空白组和治疗组这两组的HIF-1α免疫细胞阳性率均有明显差异(P<0.05)。(2)空白组和治疗组的VEGF免疫细胞阳性率没有明显差异(P>0.05)。对照组与空白组和治疗组这两组的VEGF免疫细胞阳性率均有明显差异(P<0.05)。结论:FK228抑制视网膜新生血管形成的机制可能与其抑制HIF-1α活性从而下调VEGF的表达有关。

慢性肾脏病患者铁过载概述

肾性贫血(renal anemia,RA)是慢性肾脏病的常见并发症,近年来的数据显示,肾性贫血的治疗现况并不乐观。铁剂治疗是改善肾性贫血的重要手段,然而,越来越多的研究证据表明,部分慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者存在铁过载现象,铁过载带来的危害不容忽视。缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors,HIF-PHI)作为治疗肾性贫血的新型药物,有望成为预防和治疗CKD患者铁过载的新选择。

3-芳基-5-吡唑基-1,2,4-噁二唑类HIF-1抑制剂的结构优化与构效关系研究

目的对3-芳基-5-吡唑基-1,2,4-噁二唑类HIF-1抑制剂进行结构优化。方法以3-芳基-5-对氯苄基吡唑基-1,2,4-噁二唑化合物8为先导,对连接链和苯环取代基进行系统改造,获得全新结构的目标分子,并测定HIF-1抑制活性。结果所设计的18个新化合物均显示出中等到强的HIF-1抑制活性,其中化合物11m活性最强,IC50达到0.35μmol·L–1,其作用机制为抑制HIF-1α蛋白表达,划痕试验显示其能够显著抑制SKOV3细胞的侵袭和迁移。结论 3-芳基-5-吡唑基-1,2,4-噁二唑类的构效关系研究为后续HIF-1抑制剂研发提供了较为扎实的基础。

3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑衍生物HIF-1抑制剂的设计、合成与构效关系研究

目的设计、合成3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑类缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)抑制剂。方法以化合物8为先导,将吡唑基替换为1,2,3-三氮唑基,并对噁二唑和苯环取代基等进行改造,获得全新的3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑衍生物。结果所合成的大部分化合物均显示出较优的HIF-1抑制活性,化合物10n活性最强,IC_(50)值为0.59μmol·L^(-1),其作用机制是抑制HIF-1α蛋白表达,且能显著抑制SKOV3细胞的侵袭和迁移。结论设计、合成的3-芳基-5-三氮唑基-噁二唑类衍生物是全新的HIF-1抑制剂,显示出抑制肿瘤迁移的效应。

HIF-1α、TIMP-1在非小细胞肺癌中的表达及意义

目的 :探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及意义。方法 :采用免疫组化法检测96例NSCLC及癌旁正常组织中HIF-1α、TIMP-1的表达,并分析二者与临床病理参数的关系。结果 :HIF-1α在NSCLC(80/96)中的阳性表达显著高于癌旁正常组织(28/96),TIMP-1在NSCLC(71/96)中的阳性表达显著高于癌旁正常组织(15/96)。低分化中HIF-1α、TIMP-1阳性表达率显著高于癌旁正常组织,Ⅲ-Ⅳ期中HIF-1α、TIMP-1阳性表达率显著高于Ⅰ-Ⅱ期,有淋巴结转移HIF-1α、TIMP-1阳性表达率显著高于无淋巴结转移。而NSCLC中HIF-1α、TIMP-1阳性表达率与年龄、性别、肿瘤大小、吸烟史、病理类型无关。结论 :HIF-1α、TIMP-1在NSCLC的发生、侵袭、转移起重要作用,可能成为NSCLC临床治疗的靶点之一。

HIF-1α信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子(HIF-1α)是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。HIF-1α可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至放弃治疗。因此,以HIF-1α为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1α的基本概况及其主要信号通路(PI3K通路、HSP90通路及MAPK通路)以及不同通路抑制剂(如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125等)进行综述,并对HIF-1α的应用前景进行展望。

Notch-Hif-1α信号通路参与调控大鼠肝再生过程的研究

目的:探讨使用γ分泌酶抑制剂Fli-06特异性阻断Notch信号通路后,大鼠肝部分切除术后肝再生的情况并初步阐明Notch-Hif-1α信号通路调控肝再生的可能机制。方法:取SD大鼠分为对照(生理盐水注射组,n=24)和抑制剂组(γ分泌酶抑制剂注射组,n=24)。给予药物处理后,两组分别施行大鼠肝部分切除术,术后0 d,1 d,3 d,5 d,每个时间点分别留取对照组(n=6)及抑制剂组(n=6)再生的肝组织,并检测相应肝重体重比,免疫组化法检测再生肝PCNA(增殖细胞核抗原,Proliferation Cell Nuclear Antigen)表达,RT-PCR检测再生肝组织中的Notch1、Hes1、VEGF m RNA的变化,Western-Blot法检测NICD(Notch胞内段,Notch Intracellular Domain)、Hif-1α(低氧诱导因子-1α,Hypoxia Inducible Factor-1α)蛋白在肝再生过程的变化情况。结果:1、肝部分切除术后3 d和5 d,抑制剂组肝重体重比明显低于对照组差异有统计学意义(P<0.05);2、免疫组织化学染色结果提示:抑制剂组再生肝PCNA阳性细胞率在术后1 d,3 d,5 d均明显低于对照组(P<0.05);3、Western blot结果表明:NICD和Hif-1α蛋白水平明显低于对照组(P<0.05);同时RT-PCR结果提示:抑制剂组Hes1的m RNA表达量术后1 d,3 d明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。同时,抑制剂组VEGF m RNA水平在术后3 d,5 d明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:在大鼠肝部分切除术后肝再生过程中,使用γ分泌酶抑制剂Fli-06抑制Notch信号通路后,大鼠的肝再生能力明显降低,Notch-Hif-1α信号通路可能参与调控了大鼠肝部分切除术后肝再生过程。

基于低氧微环境的小分子激活前药与HIF-1抑制剂研究进展

低氧是实体瘤普遍存在的特征,是肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、产生放疗抗性的重要原因。因此,肿瘤缺氧被认为是肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。低氧激活前药可在缺氧微环境下通过电子还原靶向低氧区域的肿瘤细胞,产生并释放细胞毒性代谢产物,从而杀死肿瘤细胞。目前已报道的低氧激活前药主要包括硝基化合物、醌类、氮氧化物、金属配合物、偶氮化合物五大类。而低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)也在肿瘤细胞的低氧存活与发展中扮演重要角色,抑制HIF-1可抑制其下游基因主导的肿瘤血管生成、转移、耐药等生存发展进程。当前,已有低氧激活前药与HIF-1抑制剂正处于临床试验阶段,并表现出良好的抗肿瘤活性,并有可能在未来的肿瘤诊断与治疗中发挥重要作用。

脯氨酸羟化酶抑制剂

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是缺氧反应的关键调节因子,其特定脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase,PHD)羟基化后即通过泛素途径降解。PHD抑制剂(proline hydroxylase inhibitor,PHI)通过抑制泛素降解途径使HIF免受降解,从而稳定HIF蛋白。因此,PHI可以参与调控HIF介导的下游基因表达,如促红细胞生成素及血管内皮生长因子表达,继而发挥重要的生物学效应,在科研和临床上显示出极大的应用价值。

缺氧诱导因子-1α及其抑制剂的研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)在缺氧肿瘤细胞尤其是实体瘤中都存在着过度表达,它能够控制下游100多种基因的表达,包括血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转移酶-1(GLUT-1)、酪氨酸激酶(c-Met)等,对肿瘤细胞的增殖、转移、侵入、凋亡以及糖代谢都有至关重要的作用。已经证明许多已经上市的和进入临床研究的药物都具有HIF-1α抑制活性。近几年,设计合成的多种类型的新型小分子HIF-1抑制剂,有望成为新一类抗肿瘤药物。本文主要对近年来设计合成的新型HIF-1α抑制剂进行综述。