靶向HIV-1跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究进展

跨膜蛋白gp41是治疗获得性免疫缺陷综合征的重要靶点。恩夫韦肽是首个被FDA批准的以gp41为靶点的多肽类融合抑制剂。然后,恩夫韦肽较短的半衰期、较低的耐药遗传屏障和较低的效力限制了它的临床应用。近年来,以gp41为作用靶点开发出来的多肽类融合抑制剂表现出了较好的效力和稳定性。为此,笔者主要对靶向跨膜蛋白gp41的多肽类融合抑制剂的研究状况进行了综述。

HIV-1蛋白酶抑制剂前药的研究进展

综述HIV1蛋白酶抑制剂前药的研究进展。HIV1蛋白酶抑制剂前药是以HIV1蛋白酶抑制剂为母体,通过引入亲脂性或亲水性基团等结构修饰而得到的一类药物前体,尤其是基于蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂为母体药物设计的“双药”型抗HIV1前药,它们能在体内水解释放出母体药物,从而提高母体药物活性及生物利用度,降低其耐药性或交叉耐药性。

多肽作为HIV-1与胞膜融合抑制剂的研究进展

艾滋病已在世界范围内给人类健康和社会发展带来了严重影响。抑制HIV-1与细胞膜融合的多肽抑制剂由于其分子量小、结构简单、生物毒性低和作用效果明显等优点而受到研究者的重视。针对HIV-1与细胞的融合过程中涉及gp160的分裂、gp120与CD4受体及辅助受体的结合、gp41自身的折叠及与细胞膜的并列与融合等步骤,可以设计一些新的多肽药物靶点,以达到阻止HIV-1侵入的目的。目前针对上述三步骤已分别设计出了相应的多肽抑制剂,如M3、HRPs、CD4M、S肽、DAPTA及C22等,这些多肽抑制剂在体外实验、动物实验或临床实验中均表现出较好的抑制HIV-1与细胞融合的能力,具有十分巨大的潜在应用前景。

HIV-1反式激活蛋白介导的白血病抑制因子受体α亚基胞内区远膜端融合蛋白在HL-60细胞分化中对microRNA-155的影响

目的：探讨HIV-1反式激活蛋白（TAT）与白血病抑制因子（LIF）受体α亚基胞内区C末端序列（LIFRα-CT3）的融合蛋白（TAT-CT3）,对HL-60细胞分化的影响.方法：将HL-60细胞分为对照组和TAT-CT3组.流式细胞仪对HL-60细胞进行粒细胞表面分化标记物CD14、CD11b的检测;Real-time PCR检测HL-60细胞中BIC、miR-155及其下游靶基因C/EBP β和SOCS-1 mRNA的表达;免疫印迹检测HL-60细胞中C/EBP β、SOCS-1及pSTAT3蛋白的表达.结果：与对照组相比,TAT-CT3组的HL-60细胞,其粒细胞表面分化标记物CD14、CD11b阳性表达率增加;BIC、microRNA-155（miR-155）表达量降低,C/EBP β和SOCS-1 mRNA及蛋白表达量均增加,pSTAT3蛋白表达量降低.结论：TAT-CT3融合蛋白通过抑制miR-155的表达,促进HL-60细胞向成熟粒细胞方向分化.

以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛

芳基吡咯类小分子化合物NB-2衍生物(Noc或Npc)与衍生于C34中的靶标特异性多肽P26所形成的缀合物具有低纳摩尔水平的融合抑制活性.本文通过不同长度或不同柔性的连接臂将Noc或Npc与衍生于C34的靶标特异性多肽P27缀合,探讨了C34中a位残基I635和连接臂对缀合物活性的影响.人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)Env介导的细胞-细胞融合实验结果表明,多肽与小分子之间产生了强的协同作用.

HIV-1多肽类融合抑制剂的发展现状及研究进展

HIV（human immunode6ciency vims）是一种可以感染人体免疫系统细胞并造成免疫系统缺陷的病毒，它可以分为两个亚型HIV-l和HIV-2，其中HIV-1较常见。由HIV感染而引发的传染性疾病统称为艾滋病（AIDs）。据联合国艾滋病规划署（uNAIDs）报道，截止2015年全球已有约3690万人感染了HIV.

阻断HIV-1进入细胞的抑制剂研究

为了解决HlV-1病毒耐药的难题，研究阻断病毒进入细胞的抑制剂是一个重要途径，通过对近年来国内外学者在阻断HIV-1病毒进入宿主细胞的抑制剂方面所发表的文献进行分析，概述了阻断HIV-1病毒进入宿主细胞的抑制剂的研究进展．阻断病毒进入细胞的抑制剂具有强大的抗逆转录病毒作用，它的优势在于可以对抗目前所有的HIV-1耐药毒株，它分为阻断病毒与细胞吸附的抑制剂、阻断病毒进入的抑制剂及阻断病毒与细胞融合的抑制剂．提出了研究抑制剂时可考虑的几个不同靶点．

清开灵注射液体外抑制HIV-1作用

目的:研究清开灵注射液(QKL)体外抑制HIV-1的作用。方法:用MTT比色法检测QKL对H9/HIV-1ⅢB细胞(慢性感染HIV-1ⅢB的H9细胞)和MT-2细胞的毒性;采用荧光染料Calcein-AM标记的H9/HIV-1ⅢB细胞和系列稀释的QKL作用后,与MT-2细胞混合培养,2 h后在荧光下计数融合细胞数目,评价QKL对两种细胞早期融合的影响;用MTT法检测QKL对HIV-1ⅢB急性感染的MT-2细胞的保护作用;用HIVp24抗原试剂盒检测HIV-1ⅢB感染的MT-2细胞的培养上清p24抗原的含量,分析QKL对HIV-1复制的影响。结果:QKL对H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞的CC50分别为1/50.76和1/36.97;抑制H9/HIV-1ⅢB细胞和MT-2细胞早期融合作用的EC50=1/235.29,SI=6.36;对HIV-1ⅢB感染的MT-2细胞保护作用的EC50=1/144.93,SI=3.92;抑制p24抗原产生作用的EC50=1/175.44,SI=4.75。结论:QKL体外有抗HIV-1活性,作用机制可能是多靶点的,可抑制病毒进入细胞和胞内复制。

HIV-1进入抑制剂的研究进展

高效抗逆转录病毒治疗法(HAART)是目前用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的主要方法,随着HAART的广泛应用,诸如药物交互作用、不良反应和耐药毒株等问题也相继出现,因此人们致力于其他抗HIV药物的研究。HIV-1进入抑制剂是颇具前景的抗艾滋病药物,该类药物作用于病毒黏附、辅助受体结合和膜融合的过程,能有效阻断HIV-1侵入细胞,抑制病毒感染。具有作用于细胞外,毒性较低,不易产生耐药性等诸多优点,目前已有多种HIV-1进入抑制剂上市或进入临床研究,本文综述近年来HIV-1进入抑制剂的研究进展。

Atazanavir:一种新型的HIV-1蛋白酶抑制剂

Atazanavir是一种对HIV -1蛋白酶具有高度活性和特异性的新的氮杂肽 (azapeptide)类蛋白酶抑制剂 ,其耐药性与其它蛋白酶抑制剂显著不同 ,与其耐药性相关的最突出的病毒基因型变化为I5 0L(即第 5 0位密码子由异亮氨酸变成了亮氨酸 )。Atazanavir可每日口服一次 ,是肝脏细胞色素P45 0酶系的中度抑制剂。与司他夫定和去羟肌苷联用 ,atazanavir迅速、有效并且持续地降低病毒负荷。治疗 10 8周后不升高总胆固醇 (TC) ,低密度脂蛋白 (LDL -C)和甘油三酯 (TG)水平 。

替拉那韦有助于控制多重耐药的HIV-1感染

两项标签公开试验的中期结果表明，利托那韦辅助替拉那韦（TPV／r）对多重耐药的HIV-1感染是有用的。在多重耐药的患者中随机进行的使用替拉那韦RESIST—1和RESIST-2试验干扰策略的评估显示。在24周时TPV／r较调查者所选择的利托那韦辅助蛋白酶抑制剂（PIS）治疗经验的患者有较高的抗病毒活性。

沈阳市新诊断HIV感染者整合酶抑制剂原发耐药分析

目的明确沈阳市新诊断的HIV-1感染者整合酶抑制剂(integrase inhibitors,InIs)耐药株的传播情况。方法回顾性收集2018年6月至2019年3月沈阳市新诊断的HIV感染者80例,扩增血浆病毒RNA的整合酶编码基因,系统进化分析病毒基因型,以Stanford HIV耐药数据库解读耐药基因突变,计算原发耐药率并分析不同亚型毒株耐药相关自然多态性。结果80例HIV-1感染者中共检出CRF01_AE感染者51例,占63.8%;CRF07_BC感染者14例,占17.5%,B亚型感染者6例,占7.5%;其他不典型重组9例,占11.3%。2例CRF01_AE感染者检出R263K突变,1例B亚型感染者检出E138A突变,总体耐药率为3.8%。CRF01_AE感染者在整合酶耐药相关位点50、74、119、153位氨基酸具有多态性,频率分别为5.9%、2.0%、13.7%和4.0%;而CRF07_BC感染者在整合酶耐药相关位点50、74、157位上氨基酸具有多态性,频率均为7.1%。结论沈阳市新诊断HIV感染者InIs原发耐药率较低,但部分感染者在HIV整合酶耐药相关位点具有氨基酸多态性。需要加强HIV整合酶耐药监测及对我国常见HIV流行株的耐药基因型和表型研究,更好地解读HIV整合酶耐药突变的意义。

HIV-1跨膜蛋白gp41与N-取代吡咯衍生物的结合模式研究(英文)

采用分子对接,分子动力学(MD)模拟和分子力学/泊松-波尔兹曼溶剂可有面积方法与分子力学/广义伯恩溶剂可及面积方法(MM-PBSA/MM-GBSA),预测两种N-取代吡咯衍生物与HIV-1跨膜蛋白gp41疏水口袋的结合模式与作用机理.分子对接采用多种受体构象,并从结果中选取几种可能的结合模式进行MD模拟,然后通过MM-PBSA计算结合能的方法识别最优的结合模式.MM-PBSA计算结果表明,范德华相互作用是结合的主要驱动力,而极性相互作用决定了配体在结合过程中的取向.进一步的结合能分解显示,配体的羧基与gp41残基Arg579的静电相互作用对结合有重要贡献.上述工作为进一步优化N-取代吡咯衍生物类的HIV-1融合抑制剂建立了良好的理论基础。

HIV-1整合酶酶联免疫吸附试验的建立和应用

目的：建立一种检测人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶的酶联免疫吸附试验(ELISA)方法，用于筛选HIV-1整合酶抑制剂。方法：将质粒F185K／C2280SIN1—288转化到大肠杆菌中，经IPTG诱导表达，柱亲和层析纯化，获得HIV-1整合酶融合蛋白。建立酶联免疫吸附试验(ELISA)方法。与^3H同位素标记方法比较，

抗HIV-1活性化合物作用靶点的快速判断方法

目前，艾滋病的防治工作主要依靠抗HIV-1药物，临床使用的抗HIV药物主要是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂。逆转录酶抑制剂包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），如Zidovudine（AZT）、Lamivudine（3TC）、Emtricitabine（FrC）等，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），如Efavirenz（EFV）、Nevirapine（NVP）、Delavirdine（DLV）等。蛋白酶抑制剂主要有Ritanovir（RTV）、Saquinavir（SQV）、Indinavir（IDV）等。

欧盟批准首个整合酶抑制剂类抗HIV药raltegravir上市

默沙东公司近日宣布，欧盟已批准其整合酶抑制剂raltegravir（Isentress）与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染。本品适用患者为正在接受抗逆转录病毒疗法（ART）但仍存在HIV-1复制的成人HIV-1感染者。本品是新一类整合酶抑制剂中首个获准上市的产品．其作用靶点为HIV复制必需的整合酶。

抗CD4抗体可增强恩夫韦地抗HIV-1的效果

据Medscape．com7月7日报道（原载Antimicrob Agent Chemother2006：50：2231—2233），体外实验发现人源化抗CD4单克隆抗体TNX-355可增强融合抑制剂恩夫韦地（T-20）阻断HIV-1病毒进入靶细胞的作用。