HLA-B^(*)5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的快速卫生技术评估

目的对HLA-B^(*)5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的准确性、敏感度、特异度和经济性进行快速卫生技术评估,为临床决策提供循证依据。方法计算机检索PubMed、CochraneLibrary、WebofScience、Embase、WanFangData、CNKI数据库和卫生技术评估机构官方网站,搜集关于HLA-B^(*)5801基因多态性检测的卫生技术评估报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究,检索时限均从建库至2023年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价质量,对研究结果进行定性分析。结果共纳入文献16篇,包括系统评价/Meta分析5篇及药物经济学研究11篇。结果显示,出现重症药疹患者的HLA-B^(*)5801基因突变率显著高于别嘌醇耐受组(P<0.05)。2项研究报道了HLA-B^(*)5801基因多态性检测结果预测重症药疹的敏感度和特异度,敏感度分别为0.78、0.93,特异度分别为0.96、0.89。经济学研究显示,对于中国汉族、韩国、泰国等人群,在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B^(*)5801基因多态性检测具有成本-效果优势,对于英国、美国(白种人或西班牙裔)、新加坡和马来西亚等人群则不具有成本-效果优势。结论我国汉族人群在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B^(*)5801基因多态性检测并根据结果指导用药可以减少重症药疹风险,且能降低治疗成本。

中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人HLA-B＊5801等位基因的检测

目的:检测中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人的HLA-B*5801等位基因,并初步评价HLAB*5801等位基因作为遗传标记预测中国大陆汉族人别嘌呤醇重症药疹的意义。方法:采用PCR-SSP方法检测6例别嘌呤醇重症药疹(包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)病人(A组),4例别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹病人(B组),20例服用别嘌呤醇超过6个月而没有出现药物过敏现象的病人(C组)和185例无药物过敏史、且从未服用过别嘌呤醇的健康体检者(D组)的HLA-B*5801基因型。结果:HLA-B*5801基因阳性例数(频率)分别为:A组病人6例(100%),B组病人1例(25.00%),C组2例(10.00%),D组17例(9.19%)。与健康体检者相比,别嘌呤醇重症药疹病人的HLA-B*5801基因型频率明显较高,其差异有统计学意义(2=45.25,P<0.05);而别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹病人及对别嘌呤醇耐受的病人与健康体检者间的差异均无统计学意义(2分别为1.15、0.01,P值均>0.05)。结论:中国大陆汉族人群别嘌呤醇重症药疹与HLA-B*5801等位基因有强烈关联性,而别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹与HLA-B*5801的关联性不大。

实时荧光定量PCR在HLA-B~*5801等位基因检测中的性能评价

目的:评价采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)方法检测人类白细胞抗原B位点5801(HLA-B*5801)等位基因的重复性、准确性和最低检出限。方法:选取HLA-B*5801阳性和阴性样本各2例,每一样本每批内测定5次,连续测定2 d,共重复测定10次,评价方法的重复性。收集20例已知阳性和阴性样本,实时荧光定量PCR方法进行检测,同时与金标准DNA测序法的结果进行比对,评价方法的准确性。同时进一步选取其中1例阳性DNA样本进行梯度稀释后再行检测,评价方法的最低检出限。结果:4例样本重复性检测阳性和阴性符合率为100%;实时荧光定量PCR法与DNA测序法检测结果符合率为100%,收集的20例已知阳性和阴性样本中HLA-B*5801阳性8例,阴性12例;实时荧光定量PCR的最低检出限为2.5 ng/μl DNA。结论:实时荧光定量PCR可方便、快捷地检测HLA-B*5801等位基因,其准确度高,重复性好,适用于临床常规样本的检测。

周口地区汉族人群人白细胞抗原-B*5801等位基因与别嘌醇致重症药疹的相关性

别嘌醇主要用于高尿酸血症、痛风和痛风性关节炎等疾病的治疗，疗效肯定，但别嘌醇可引起药物超敏综合征（drug hypersensitivity syndrome, HSS）、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome, SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxi cepidermal necrolysis, TEN）等严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reaction,SCAR），发生率5％，致死率30％-50％。

别嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应与HLA~* B-5801等位基因相关性的研究进展

目的:综述别嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应与HLA~*B-5801等位基因相关性的最新研究进展。方法:检索并整理国内外与本研究目的相关的文献,从别嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应和HLA~*B-5801等位基因的相关性在不同地区人群中的研究情况及其发生机制两方面,综述最新研究进展。结果:别嘌呤醇所致的严重皮肤不良反应和HLA~*B-5801等位基因的相关性,在亚洲人群中存在显著相关性,而在欧美人群中这种相关性并不明显。结论:初次使用别嘌呤醇的患者(特别是中国汉族人群)用药前最好进行HLA-B~*5801等位基因检测,对于该等位基因阳性患者,不建议使用别嘌呤醇而应采取别嘌呤醇诱导耐受方案或者药物替代治疗。

荧光定量聚合酶链反应染料法在HLA-B~★5801等位基因分析中的应用

目的:评估荧光定量聚合酶链反应(PCR)染料法在HLA-B*5801等位基因分析中的灵敏度、特异度、准确度和Kappa值,并与经典测序方法进行比较。方法:应用HLA-B*5801基因检测试剂盒对268例痛风、痛风性关节炎和高尿酸血症患者和50例正常人HLA-B*5801进行分析,并对318例标本HLA-B基因2、3、4外显子双向测序。结果:荧光定量PCR染料法敏感度、特异度和准确度均为100%,Kappa值为1。318例参与者HLA-B*5801等位基因发生率为9.2%(29/318)。痛风患者HLA-B*5801发生率8.51%(8/94),痛风性关节炎发生率9.52%(2/21),高尿酸血症发生率11.11%(17/153),正常人发生率4%(2/50)。结论:荧光定量PCR染料法能够快速准确检测HLA-B*5801,检测结果与测序方法完全一致。

幼年型与成年型强直性脊柱炎HLA*B等位基因高分辨分型研究

目的 通过对幼年型强直性脊柱炎(JAS)和成年型强直性脊柱炎(AAS)患者HLA*B等位基因进行高分辨测序分型,了解HLA-B基因多态性与JAS是否有相关性。方法 收集2019年8月—2021年12月就诊于本院的符合JAS和AAS患者各50例,采用PCR-SBT法对HLA*B位点特异性扩增,再使用ABI 3100毛细管测序仪对外显子1正向测序,外显子2、3、4、5同时进行正反向测序,采用uTYPETMHLA测序分析软件处理测序结果。结果 JAS组中男41例,女9例,AAS组中男43例,女7例,两组男女性别比例差异无统计学意义(P=0.585);JAS组发病年龄(12.5±2.9)岁,显著低于AAS组的(29.7±6.8)岁(P<0.001)。JAS组检出HLA-B*27纯合子5例占10.0%,AAS组检出HLA-B*27纯合子4例占8.0%,JAS组中45例杂合子中B*27:04、B*27:05、B*27:15、B*27:86分别为34例、6例、3例、2例,AAS组46例杂合子中B*27:04、B*27:02分别为45例、1例;HLA-B*27阳性的JAS和AAS各检出15例HLA-B*40,高分辨分型中以B*40:01:02为主要亚型。结论 HLA-B*27纯合子与等位基因HLA-B*40对JAS的早发病并无直接相关性。HLA-B*27:04是JAS和AAS主要基因亚型,HLA-B*27:05:02:01、HLA-B*27:15,在JAS中多于AAS组,携带该等位基因的患者倾向于早发。

HLA新等位基因HLA-B* 13∶42的确认及序列分析

目的认定1个人类白细胞抗原(HLA)新等位基因并分析其核苷酸序列。方法应用PCR-SBT进行HLA常规分型发现1个与HLA-B*13相关的异常等位基因,用针对于B*13的位点特异性SSSP引物测序,确认与同源性最高的HLA等位基因序列的差异。结果发现1个标本的HLA-B位点核苷酸序列与所有已知HLA-B位点等位基因核苷酸序列不一致,与同源性最高的等位基因B*13:02:01的差异是在第3外显子445位的G>T,其突变导致密码子GCC>TCC,结果造成B*13:02:01氨基酸序列中125位的Ala丙氨酸(A)变为丝氨酸(S)。结论该等位基因为HLA-B位点的1个新等位基因,该基因被世界卫生组织(WHO)HLA命名委员会命名为HLA-B*13:42。

HLA-B新等位基因B*3936的确认和测序分析

本研究确认HLA新等位基因HLA-B*3936并分析其序列。先证者为脐血造血干细胞捐献者,样本DNA抽提采用PEL-FREEZ抽提试剂盒,利用单链特异性引物PCR方法扩增先证者HLA-B基因的第2-4外显子,对PCR产物直接进行第2、3、4外显子双向测序分析。结果显示:先证者样本中存在2个HLA-B等位基因,其中1个等位基因为HLA-B*4002,另1个经Blast验证确定为新的等位基因,新的等位基因序列已递交GenBank(DQ242650,DQ242651,DQ242652)。与最接近的B*3901等位基因比较,新的等位基因在第3外显子上有4个核苷酸的差异,其中第527位T→A、第538位C→T、第539位T→G、第544位A→G,这引起氨基酸第152位缬氨酸(Val)→谷氨酸(Glu)、第156位异亮氨酸(Ile)→色氨酸(Trp)、第158位苏氨酸(Thr)→丙氨酸(Ala)。实验结果提示该等位基因为新的HLA-B等位基因,已被世界卫生组织HLA因子命名委员会正式命名为HLA-B*3936。

辽宁地区斑秃患者与HLA-A、HLA-B等位基因相关性研究

目的探讨HLA-A、HLA-B等位基因与斑秃的相关性。方法采用LABTypeTM SSO技术检测44例斑秃患者和200例正常对照的HLA-A、HLA-B等位基因频率。结果 HLA-A*11(χ2=6.08,P<0.05)、HLA-B*13(χ2=29.80,P<0.01)、HLA-B*40(χ2=8.04,P<0.01)、HLA-B*46(χ2=5.86,P<0.05)和HLA-B*51(χ2=8.82,P<0.01)的等位基因频率显著增高。结论 HLA-A*11、HLA-B*13、HLA-B*40、HLA-B*46和HLA-B*51可能是斑秃的易感基因。

DNA测序鉴定HLA新等位基因B＊35：03：07

本研究旨在分析鉴定中国人群HLA-B位点一个新等位基因。应用PCR-序列特异性寡核苷酸探针(PCR-SSOP)技术检测到一个与HLA-B*35:03:01相关的未知基因,应用DNA序列分析技术鉴定并分析该基因与同源性最高的HLA等位基因的序列差异。结果表明,先证者HLA-B位点有1个等位基因的核苷酸序列与所有已知基因序列均不相同,与同源性最高的HLA-B*35:03:01相比,第3外显子387位碱基由C→G,并导致相应的105位密码子编码的氨基酸由CCC变为CCG,编码的氨基酸没有改变,仍为苯丙氨酸。结论:被测样本含有HLA-B新等位基因,WHO HLA因子命名委员会将其正式命名为HLA-B*35:03:07。

大疱性类天疱疮与HLA-A、B等位基因的相关性

目的:确定山东汉族大疱性类天疱疮(BP)与HLA-A、B等位基因的相关性。方法:运用聚合酶链反应-序列特异性引物寡核苷酸探针杂交(PCR-SSOP)方法,对山东地区43例汉族BP患者和125例健康对照进行了HLA-A、B等位基因分型。结果:BP患者组HLA-A*24频率高于对照组(P=0.033,Pc>0.05);HLA-A*33、B*44在患者组中频率低于正常对照组(P值分别为0.040和0.024,但Pc值均>0.05)。结论:大疱性类天疱疮的遗传易感基因可能与HLA-A、B等位基因无相关性。

别嘌呤醇用药调查及其药疹患者HLA-B 5801基因型分析

目的:调查别嘌呤醇用药情况并分析可能引起别嘌呤醇皮疹的HIA-B~*5801基因型。方法:收集我院应用别嘌呤醇患者的人口流行病学特征,分析发生皮疹患者的HIA-B~*5801基因型。结果:监测服用别嘌呤醇患者421名,别嘌呤醇平均剂量145.8mg·d^(-1)。4例患者分别出现单纯斑丘疹、结节性药疹、慢性荨麻疹和大疱型类天疱疮等药疹,其中仅1例患者检测出HLA-B~*5801。结论:我院患者别嘌呤醇用药剂量小于成人最大量,严重药疹发生率低,HIA-B~*5801与别嘌呤醇致严重皮疹的相关性有待进一步确证。

别嘌呤醇引起皮肤不良反应与HLAB5801基因相关性研究

目的探讨别嘌呤醇引起的皮肤不良反应与HLA-B*5801基因基因的相关性。方法通过收集本院服用别嘌呤醇患者及因服用别嘌呤醇引起不同程度皮肤不良反应的的病例,检测其HLA-B*5801基因的携带情况,分析别嘌呤醇引起的皮肤不良反应与HLA-B*5801基因的相关性。结果服用别嘌呤醇患者的HLA-B*5801基因携带率为11.9%,发生严重皮肤不良反应患者的该基因携带率高达50%(χ2=20.51,P<0.05),出现Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)的患者100%携带有HLA-B*5801基因。结论别嘌呤醇引起的严重皮肤不良反应与HLA-B*5801基因有密切相关,建议首次服用别嘌呤醇患者检测HLA-B*5801基因。

高尿酸血症患者降尿酸药物的应用及HLA-B*5801基因检测的合理性分析

目的分析高尿酸血症(HUA)患者降尿酸药物的用药合理性和HLA-B*5801基因检测的应用合理性。方法选取2015年8月至2019年4月在首都医科大学附属北京安贞医院进行HLA-B*5801基因检测的HUA患者517例,分析其HLA-B*5801基因检测结果及降尿酸药物别嘌醇和苯溴马隆的应用情况,分析其应用不合理率。结果517例HUA患者中应用别嘌醇治疗106例,无HLA-B*5801基因检测阳性者,1例(0.9%)患者的估算肾小球滤过率(eGFR)<15 ml/(min·1.73 m^2)为不合理用药;应用苯溴马隆治疗143例,无泌尿系结石及eGFR<20 ml/(min·1.73 m^2)患者,25例患者的24 h尿尿酸排出量>3.54 mmol为不合理用药;91例未测定尿尿酸排泄情况,为不合理用药,苯溴马隆的用药不合理率为81.1%(116/143);余268例患者通过低嘌呤饮食、碳酸氢钠碱化尿液、使用非布司他等措施治疗。517例HUA患者HLA-B*5801基因检测不合理应用率为68.1%(352/517),其中1例患者基因检测不合理原因为不适合应用别嘌醇进行降尿酸治疗[eGFR<15 ml/(min·1.73 m^2)],另外351例患者基因检测不合理原因为适合应用别嘌醇且基因检测结果为阴性,但未使用别嘌醇。结论本院降尿酸药物的使用和HLA-B*5801基因检测技术的应用均存在一定的不合理情况,建议临床医生对HUA患者进行降尿酸药物治疗前应完善eGFR、24 h尿尿酸排泄量检查,对于确定要使用别嘌醇治疗的患者再进行HLA-B*5801基因检测。

闽南地区人群中HLA-B* 5801基因频率的分析

目的:了解闽南地区人群中HLA-B*5801的基因频率,探讨筛查HLA-B*5801的必要性。方法:本研究选取闽南地区178名需服用别嘌呤醇的患者(痛风患者40例,高尿酸血症患者89例和痛风性关节炎患者49例)和100名健康人,从全血中提取DNA,采用实时荧光PCR技术(Real-time PCR)和碱基序列测序(SBT)技术对所有DNA样本进行测定。结果:通过检测发现有22%的患者及16%的健康人含有HLA-B*5801,在患者中HLA-B*5801的基因频率为0.13,在健康人中为0.09,PCR法与SBT法检测结果一致。结论:闽南地区人群中HLA-B*5801的基因频率较高,因此需服用别嘌呤醇的患者在服药前有必要进行HLA-B*5801的筛查。

福州市汉族人HLA-B*5801基因多态性与别嘌醇所致严重皮肤不良反应关联性研究

目的探讨别嘌醇所致严重皮肤不良反应(SCAR)与HLA-B*5801基因的关系。方法将服用别嘌醇后致SCAR的21例患者作为别嘌醇SCAR组,30例服用别嘌醇后未出现SCAR的患者作为别嘌醇耐受组,另选取53例健康体检者作为正常对照组。对2组患者及正常对照组血液进行HLA-B*5801基因检测,观察其HLA-B*5801阳性基因例数及频率。结果别嘌醇SCAR组、别嘌醇耐受组及正常对照组的HLA-B*5801阳性基因数分别为19,4和10例。别嘌醇SCAR组HLA-B*5801阳性基因频率显著高于别嘌醇耐受组,2组比较差别有统计学意义[OR=61.75,95%CI(10.23,372.64),P<0.001];别嘌醇SCAR组HLA-B*5801阳性基因频率显著高于正常对照组,2组比较差别有统计学意义[OR=40.85,95%CI(8.16,204.64),P<0.001]。结论福州市汉族人服用别嘌醇所致SCAR与HLA-B*5801基因有关。

别嘌呤醇引起发疹型药疹8例及相关基因HLA-B＊ 5801检测

目的通过检测8例别嘌呤醇引起的发疹型药疹患者的HLA-B＊5801等位基因,探讨别嘌呤醇引起的发疹型药疹与HLA-B＊5801等位基因的相关性。方法收集本院2012年3月至2015年5月因别嘌呤醇所致的发疹型药疹患者8例,服用别嘌呤醇未发生药疹痛风患者30例,健康体检者120名。采集患者外周静脉血,提取DNA,利用PCR技术检测受试者HLA-B＊5801基因型。结果 8例别嘌呤醇引起发疹型药疹患者中,3例患者HLA-B＊5801等位基因阳性,阳性率为37.5%;30例服用别嘌呤醇未发生药疹的痛风患者中,2例患者HLA-B＊5801等位基因阳性,阳性率为6.7%;120名健康受试者中,13名HLA-B＊5801等位基因阳性,阳性率为10.8%。各组间比较差异无统计学意义（χ2=4.931,P〉0.05）。药疹组与非药疹组HLA-B＊5801基因阳性率的比值比OR=8.400（95%CI：1.107～63.735,P〈0.05）;药疹组与健康体检组HLA-B＊5801基因阳性率的比值比OR=4.938（95%CI：1.056～23.100,P〈0.05）。结论别嘌呤醇引起发疹型药疹患者HLA-B＊5801等位基因阳性率与对照组比较差异没有统计学意义,但与HLA-B＊5801的基因携带具有相关性。

HLA-B*5801基因型与别嘌呤醇过敏反应

别嘌呤醇是一种有效治疗高尿酸血症的药物,但存在严重皮肤过敏反应甚至死亡的风险。最近研究发现别嘌呤醇的过敏反应与HLA-B*5801密切相关,同时受别嘌呤醇剂量、患者肾功能状态及是否合用噻嗪类利尿剂等因素影响。在使用前常规检测HLA-B*5801可有效预防别嘌呤醇过敏反应。本文就HLA-B*5801与别嘌呤醇过敏反应相关性的研究进展作一综述。