高尿酸血症患者降尿酸药物的应用及HLA-B*5801基因检测的合理性分析

目的分析高尿酸血症(HUA)患者降尿酸药物的用药合理性和HLA-B*5801基因检测的应用合理性。方法选取2015年8月至2019年4月在首都医科大学附属北京安贞医院进行HLA-B*5801基因检测的HUA患者517例,分析其HLA-B*5801基因检测结果及降尿酸药物别嘌醇和苯溴马隆的应用情况,分析其应用不合理率。结果517例HUA患者中应用别嘌醇治疗106例,无HLA-B*5801基因检测阳性者,1例(0.9%)患者的估算肾小球滤过率(eGFR)<15 ml/(min·1.73 m^2)为不合理用药;应用苯溴马隆治疗143例,无泌尿系结石及eGFR<20 ml/(min·1.73 m^2)患者,25例患者的24 h尿尿酸排出量>3.54 mmol为不合理用药;91例未测定尿尿酸排泄情况,为不合理用药,苯溴马隆的用药不合理率为81.1%(116/143);余268例患者通过低嘌呤饮食、碳酸氢钠碱化尿液、使用非布司他等措施治疗。517例HUA患者HLA-B*5801基因检测不合理应用率为68.1%(352/517),其中1例患者基因检测不合理原因为不适合应用别嘌醇进行降尿酸治疗[eGFR<15 ml/(min·1.73 m^2)],另外351例患者基因检测不合理原因为适合应用别嘌醇且基因检测结果为阴性,但未使用别嘌醇。结论本院降尿酸药物的使用和HLA-B*5801基因检测技术的应用均存在一定的不合理情况,建议临床医生对HUA患者进行降尿酸药物治疗前应完善eGFR、24 h尿尿酸排泄量检查,对于确定要使用别嘌醇治疗的患者再进行HLA-B*5801基因检测。

HLA-B*5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的快速卫生技术评估

目的对HLA-B*5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的准确性、敏感度、特异度和经济性进行快速卫生技术评估,为临床决策提供循证依据。方法计算机检索PubMed、CochraneLibrary、WebofScience、Embase、WanFangData、CNKI数据库和卫生技术评估机构官方网站,搜集关于HLA-B*5801基因多态性检测的卫生技术评估报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究,检索时限均从建库至2023年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价质量,对研究结果进行定性分析。结果共纳入文献16篇,包括系统评价/Meta分析5篇及药物经济学研究11篇。结果显示,出现重症药疹患者的HLA-B*5801基因突变率显著高于别嘌醇耐受组(P<0.05)。2项研究报道了HLA-B*5801基因多态性检测结果预测重症药疹的敏感度和特异度,敏感度分别为0.78、0.93,特异度分别为0.96、0.89。经济学研究显示,对于中国汉族、韩国、泰国等人群,在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测具有成本-效果优势,对于英国、美国(白种人或西班牙裔)、新加坡和马来西亚等人群则不具有成本-效果优势。结论我国汉族人群在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测并根据结果指导用药可以减少重症药疹风险,且能降低治疗成本。

中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人HLA-B＊5801等位基因的检测

目的:检测中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人的HLA-B*5801等位基因,并初步评价HLAB*5801等位基因作为遗传标记预测中国大陆汉族人别嘌呤醇重症药疹的意义。方法:采用PCR-SSP方法检测6例别嘌呤醇重症药疹(包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)病人(A组),4例别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹病人(B组),20例服用别嘌呤醇超过6个月而没有出现药物过敏现象的病人(C组)和185例无药物过敏史、且从未服用过别嘌呤醇的健康体检者(D组)的HLA-B*5801基因型。结果:HLA-B*5801基因阳性例数(频率)分别为:A组病人6例(100%),B组病人1例(25.00%),C组2例(10.00%),D组17例(9.19%)。与健康体检者相比,别嘌呤醇重症药疹病人的HLA-B*5801基因型频率明显较高,其差异有统计学意义(2=45.25,P<0.05);而别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹病人及对别嘌呤醇耐受的病人与健康体检者间的差异均无统计学意义(2分别为1.15、0.01,P值均>0.05)。结论:中国大陆汉族人群别嘌呤醇重症药疹与HLA-B*5801等位基因有强烈关联性,而别嘌呤醇引起的斑丘疹型药疹与HLA-B*5801的关联性不大。

别嘌呤醇用药调查及其药疹患者HLA-B 5801基因型分析

目的:调查别嘌呤醇用药情况并分析可能引起别嘌呤醇皮疹的HIA-B~*5801基因型。方法:收集我院应用别嘌呤醇患者的人口流行病学特征,分析发生皮疹患者的HIA-B~*5801基因型。结果:监测服用别嘌呤醇患者421名,别嘌呤醇平均剂量145.8mg·d^(-1)。4例患者分别出现单纯斑丘疹、结节性药疹、慢性荨麻疹和大疱型类天疱疮等药疹,其中仅1例患者检测出HLA-B~*5801。结论:我院患者别嘌呤醇用药剂量小于成人最大量,严重药疹发生率低,HIA-B~*5801与别嘌呤醇致严重皮疹的相关性有待进一步确证。

闽南地区人群中HLA-B* 5801基因频率的分析

目的:了解闽南地区人群中HLA-B*5801的基因频率,探讨筛查HLA-B*5801的必要性。方法:本研究选取闽南地区178名需服用别嘌呤醇的患者(痛风患者40例,高尿酸血症患者89例和痛风性关节炎患者49例)和100名健康人,从全血中提取DNA,采用实时荧光PCR技术(Real-time PCR)和碱基序列测序(SBT)技术对所有DNA样本进行测定。结果:通过检测发现有22%的患者及16%的健康人含有HLA-B*5801,在患者中HLA-B*5801的基因频率为0.13,在健康人中为0.09,PCR法与SBT法检测结果一致。结论:闽南地区人群中HLA-B*5801的基因频率较高,因此需服用别嘌呤醇的患者在服药前有必要进行HLA-B*5801的筛查。

海南省汉族人群HLA-B~*5801基因多态性与别嘌醇所致不良反应的相关性研究

目的:探讨海南省汉族人群HLA-B~*5801基因多态性与别嘌醇所致不良反应的相关性。方法:对海南省人民医院2015年9月-2017年9月住院的149例使用别嘌醇的患者采用原位杂交荧光染色分析技术检测其HLA-B~*5801等位基因,根据其不良反应情况分为耐受组和不良反应组,应用Woolf’s公式计算比值比(OR),分析HLA-B~*5801等位基因与别嘌醇不良反应发生的相关性。结果:149例患者中耐受组133例,其中17.29%(23/133)携带HLA-B~*5801等位基因;不良反应组16例,其中93.75%(15/16)携带HLA-B~*5801等位基因。发生不良反应的16例患者中,13例为皮肤及其附件损伤、1例为全身性损害,1例为胃肠系统损害,1例为中枢及外周神经系统损害。携带HLA-B~*5801等位基因患者发生不良反应的风险显著高于不携带HLA-B~*5801等位基因患者(OR:71.74,95%CI:9.02~570.55,P<0.000),其中发生皮肤及其附件损伤与HLA-B~*5801等位基因也呈强相关性(OR:57.39,95%CI:7.11~463.50,P<0.000)。结论:海南省汉族人群HLA-B~*5801等位基因与别嘌醇所致不良反应具有强相关性,建议本地区汉族患者开始服用别嘌醇前先检测HLA-B~*5801等位基因,有助于减少别嘌醇所致不良反应的发生。

江西某痛风村患者诊治及HLA-B5801基因携带情况分析

目的调查分析江西上饶某村痛风患者诊治现况及患者HLA-B*5801等位基因携带情况。方法对随机抽样的56例关节痛患者,进行调查问卷,由专科医生对关节痛患者进行详细查体及问诊,所有对象通过尿酸酶—过氧化物酶偶联法检测血尿酸值。通过PCR-免疫荧光探针法,对所有痛风患者进行HLA-B*5801基因检测。结果 56例村民的血尿酸平均值为(371±111)μmol/l,其中男性血尿酸平均值为(373±104)μmol/l,女性(346±110)μmol/l;关节痛患者的痛风的患病率为30.45%(17/56),其中男性患病率为40.54%(15/37),明显高于女性(10.52%)(P=0.021,RR=5.78(CI95%1.16,28.57));痛风患者最常用NSAIDs药物止痛治疗(74.5%(13/17)),当前使用降尿酸药物少(5.9%(1/17)),既往使用降尿酸药物主要为别嘌呤醇(41.2%(7/17));17例痛风患者中有1例患者HLA-B*5801基因阳性(5.9%(1/17)),且使用别嘌呤醇后出现严重的过敏性皮疹。结论该村关节痛人群的痛风患病率高,对痛风的认识不够,应当加强降尿酸药物的合理使用,在使用别嘌呤醇前应当进行HLA-B*5801基因检测。

别嘌呤醇致严重皮肤不良反应与内蒙古各民族人群HLA-B*5801等位基因的相关性分析

目的:探讨分析别嘌呤醇(ALLO)致严重皮肤不良反应(SCARs)与内蒙古各民族人群HLA-B*5801等位基因的相关性。方法:收集内蒙古林业总医院2016年6月—2019年6月具有别嘌醇使用指征的内蒙古各民族人群资料及其服药后3个月内的皮肤不良反应发生情况。采用原位杂交荧光染色分析技术检测HLA-B*5801等位基因,根据其SCARs情况分为耐受组和不良反应组,分析HLA-B*5801等位基因与ALLO皮肤不良反应发生的相关性。结果:治疗274例,75例(27.37%,75/274)携带HLA-B*5801等位基因,包括耐受组46例(19.01%,46/242)和不良反应组29例(90.63%,29/32)。H-W遗传平衡检验结果发现实际基因型分布与理论基因型分布差异无统计学意义(χ^2=0.384,P=0.825)。32例不良反应患者中29例携带HLA-B*5801等位基因,25例以皮肤及其附件损伤为主,7例表现为SCARs,且检测基因型为强阳性,汉族与少数民族嘌呤醇所致皮肤及其附件损伤不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ^2=0.058,P=0.810)。HLA-B*5801等位基因携带者发生皮肤及其附件损伤不良反应的风险明显高于未携带HLA-B*5801等位基因者(OR>1)(P<0.05)。结论:内蒙古汉族与少数民族人群HLA-B*5801等位基因与ALLO所致SCARs均具有相关性,可先检测HLA-B*5801等位基因,再采取ALLO治疗,可有效降低ALLO所致的SCARs发生率。

应用PCR-SSP方法快速检测基因HLA-B* 1502

目的通过序列特异性引物-聚合酶链反应(PCR-SSP)方法检测等位基因HLA-B*1502,并对检测结果进行讨论。方法根据HLA核苷酸碱基序列的多态性和已知的DNA序列,设计一系列等位基因型特异性引物,通过特定PCR反应体系扩增各等位基因型特异性DNA片段,产生相对应的特异性扩增产物条带,并用琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物。结果运用4对等位基因型特异性引物,用PCR仪扩增出2份样本等位基因型HLA-B*1502,并与阴性和空白样本平行对照。结论应用PCR-SSP方法检测基因HLA-B*1502,快速、简便、安全、有效。

HLA-B~*5801基因携带者服用别嘌醇致超敏反应综合征1例

患者,女,63岁,因“胸闷心慌2年,加重2周,周身红疹5 d”于2018年5月14日入院。2018年1月患者在外院诊断为“慢性肾功能衰竭,高尿酸血症,高脂血症”给予降血压、保护肾功能和调血脂等对症处理。20 d前患者因高血尿酸症间断口服别嘌醇片。5 d前患者突发全身红疹,伴瘙痒,皮疹呈深红色,压之褪色。患者既往有高血压病史1年,最高血压160/86 mmHg。有阿托伐他汀钙过敏史。

HLA-B*5801阴性别嘌醇致超敏反应综合征1例

别嘌醇是临床上常用的降尿酸药物。部分患者不能耐受该药物,约2%的患者使用别嘌醇过程可发生严重的“别嘌醇超敏反应综合征”。目前,有研究表明,白血病抗原HLA-B*5801阳性表达与别嘌醇超敏反应综合征密切相关。本例患者发病前服用别嘌醇及其他药物,临床确诊药物超敏反应综合征,但HLA-B*5801阴性,再次使用别嘌醇后出现相似临床症状,证实别嘌醇诱导超敏反应,提示并非所有的别嘌醇超敏反应综合征均可出现HLA-B*5801阳性表达。现已有更多关于别嘌醇致药疹风险等位基因研究,以进一步补充或逐步替代白血病抗原HLA- B* 5801。

3种HLA-B5801诊断试剂盒性能评估研究

目的分析3种不同厂家的HLA-B*5801基因分型试剂盒的检测性能,并探讨性能差异的原因。方法收集HLA-B*5801分型明确的临床样本70例,参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)EP12-A2文件评估3种检测试剂盒的灵敏度、特异度及符合率并对试剂盒检测下限进行验证。结果3种诊断试剂盒检测结果表明,阳性样本结果一致性较高,阴性样本检测结果存在差异。3种试剂盒灵敏度均为100%;特异度分别为:100%、100%、75%;检测下限均可达到试剂盒说明书声称的最低值。结论3种诊断试剂盒性能存在一定差异,其中两种试剂盒灵敏度和特异度均较高,另一种试剂盒出现假阳性结果。

人类白细胞抗原B27的检测及临床应用

人类白细胞抗原B27是一种I类组织相容性复合体（MHC）基因，即人类白细胞抗原基因，其表达产物即HLA-B27抗原分子。HLA-B27是第一个被发现的人类某一疾病与一种MHC分子相关的抗原。1973年由Brewerton报道了HLA-B27与强直性脊柱炎（AS）的密切相关性。HLA-B27是脊柱关节疾病病闲及发病机制的关键。

人类白细胞抗原-B27检测的方法学评析与选择

人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）是人类主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类分子B位点的等位基因,位于人的第6号染色体短臂上,是由8个外显子和7个内含子组成[1]。HLA-B27分子含有2条多肽链,一条是α链或重链,另一条是β链或轻链,相对分子质量约56000。

中国汉族人群HLA-B*5801等位基因与别嘌醇致重症药疹的相关性Meta分析

目的探讨中国汉族人群人白细胞抗原-B*5801(HLA-B*5801)等位基因与别嘌醇致重症药疹(SCAR)的关系。方法通过Review Manager5.3软件对筛选出的9项国内外有关中国汉族人群HLAB*5801等位基因与别嘌醇致SCAR的文献进行综合评价,比较别嘌醇SCAR组、别嘌醇耐受组以及健康对照组组间HLA-B*5801等位基因比率,并进行异质性检验、合并效应量分析;应用Stata12.0进行Begg检验和Egger检验对潜在的发表偏倚进行评估。结果别嘌醇SCAR组与健康对照组间存在异质性(P=0.02),合并效应量[OR(95%CI)=78.6(27.21~227.08)],综合检验(P<0.001);别嘌醇SCAR组与别嘌醇耐受组间无异质性(P=0.17),合并效应量[OR(95%CI)=148.03(73.03~300.07)],综合检验(P<0.001);别嘌醇耐受组与健康对照组间无异质性(P=1.00),合并效应量[OR(95%CI)=0.68(0.48~0.96)],综合检验(P=0.03)。结论中国汉族人群HLA-B*5801等位基因与别嘌醇致SCAR具有相关性,患者服用别嘌醇前应进行HLA-B*5801等位基因检查,有助于减少别嘌醇所致SCAR的发生。

双通道TaqMan实时荧光PCR应用于别嘌呤醇不良反应相关基因HLA-B*58:01的检测与验证

目的:建立一种双通道TaqMan实时荧光PCR方法,应用于别嘌呤醇不良反应相关基因HLA-B*58:01的快速基因检测,并验证该方法的灵敏度、特异性、重复性及可靠性等性能指标。方法:针对HLA-B*58:01等位基因序列设计引物和Taqman探针,建立一种双通道TaqMan实时荧光PCR检测方法,收集陕西省人民医院、浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院三家医院收治的1158例临床诊断为痛风或血清尿酸高患者的外周血标本,采用双盲对照实验,分别采用双通道TaqMan实时荧光PCR法与已获审批的商业试剂盒共同检测所有标本,对比两种方法的检测结果进而评价该TaqMan实时荧光PCR方法的临床性能。结果:双通道TaqMan实时荧光PCR法特异性高,稳定可靠,可检测低至1 ng/μL的阳性样本;采用双通道TaqMan实时荧光PCR法与已获审批的商业试剂盒在1158份患者标本中检出的HLA-B*58:01阳性及阴性标本均相同,阳性标本147例,阴性标本1011例,该组患者HLA-B*58:01基因携带率为12.69%,两种方法符合率为100%(1158/1158),两组实验结果数据采用SPSS分析P=1.000,差异无统计学意义。所有受检者HLA-B*58:01携带率为12.69%(147/1158)。结论:双通道TaqMan实时荧光PCR可以作为一种快速、特异、灵敏的HLA-B*58:01的基因检测方法,用于别嘌呤醇用药前的相关不良反应风险评估。

浙南地区高尿酸血症发病率及HLA-B~* 5801基因携带率分析

目的了解浙南地区高尿酸血症的发病率及HLA-B~* 5801基因携带率,为防止别嘌呤醇用药发生严重皮肤不良反应,探讨筛查HLA-B~* 5801基因的必要性。方法本研究选取浙江大学丽水医院289名需服用别嘌呤醇的患者,采用序列特异性的寡核苷酸探针LABType SSO(sequence-specific oligonudeotide,SSO)技术对患者血样DNA进行HLA-B~* 5801基因检测。同时随机抽样浙南地区2017年1-12月11344例健康体检者的血液样本数据,调查浙南地区高尿酸血症的整体发病情况。结果需服用别嘌呤醇289例患者中HLA-B~*5801基因阳性例数为60例,阳性率为20.7%,HLA-B~*5801基因阳性率在性别、年龄和疾病之间比较差异无统计学意义(P>0.05);11344例健康体检者的血尿酸平均值为(339.38±95.93)μmol/L,其中男性血尿酸平均值为(381.88±90.58)μmol/L,女性(294.79±78.51)μmol/L,不同性别血尿酸差异有统计学意义(t=54.609,P<0.001),男性20~30岁之间发病率最高,占37.28%(χ~2=71.171,P<0.05),女性70岁以后发病率最高,占29.83%,差异有统计学意义(χ~2=168.400,P<0.05)。其中,男性高尿酸血症发病率为30.75%(1786/5808),女性高尿酸血症发病率为16.31%(903/5536),差异有统计学意义(χ~2=326.800,P<0.05)。结论浙南地区高尿酸血症发病率高,且男性的发病率高于女性,男性发病年龄趋于年轻化,引起临床医师重视,同时在患者服用别嘌呤醇前进行HLA-B~* 5801基因检测十分必要,防止发生因服用别嘌呤醇导致的严重皮肤不良反应。