在牙周炎治疗中应用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的应用前景

牙周炎是临床上常见的一种慢性炎症性疾病,影响着全球数亿人口。目前临床上,对于牙周炎的治疗方法虽然在不断更新与改进,但由于该病发病机制复杂,治疗难度较大。牙周炎主要与嘌呤代谢有关,其中,黄嘌呤氧化还原酶(XOR)在牙周炎的发病机制中扮演着重要角色。本文通过文献回顾,发现XOR抑制剂具有抗氧化、抗炎和抗骨质疏松的效应,并且在治疗感染性、炎症性和溶骨性疾病的临床实践中已显示出效果。尽管目前缺乏直接证据表明XOR抑制剂能改善牙周微生态失衡,但它们能够调节肠道菌群失衡,并且有间接证据支持其对牙周微生态有益。因此,XOR抑制剂可能作为免疫调节剂,通过抑制炎症、氧化应激和抗破骨作用,对牙周炎的治疗发挥辅助作用。

HMG-CoA还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病大鼠的干预及降血脂作用

目的探究羟甲基戊二酰辅酶(HMG-Co)A还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病模型大鼠的干预效果及降血脂作用研究。方法选取44只清洗级SD健康雄性大鼠,根据体重质量随机分为分正常组、模型组、阿托伐他汀组、联合治疗组各11只,并分别进行干预。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;使用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测脂联素(APN)、肿瘤坏死因子(TNF)-α表达量。苏木素-伊红(HE)染色观察心肌细胞形态学变化。结果与正常组比较,模型组APN表达明显下降、TNF-α表达明显上升(P<0.05);与正常组相比,模型组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显上升、HDL-C明显下降(P<0.05);与正常组相比,模型组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指明显上升,红细胞变形指数明显下降(P<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组大鼠APN表达明显上升,TNF-α表达明显下降(P<0.05);与模型组大鼠相比,阿托伐他汀组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显下降,HDL-C明显上升(P<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指数明显下降,红细胞变形指数明显上升(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠APN表达明显上升,TNF-α表达明显下降(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显下降、HDL-C明显上升(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指数明显下降,红细胞变形指数明显上升(P<0.05)。结论使用HMG-CoA还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病模型大鼠进行治疗,能够在抑制炎症因子、调节冠心病心脏相关指标的情况下,同时起到降血脂的效果。

新型醛糖还原酶抑制1-乙酰基-1H-吲哚-3-乙酸酯的合成及其抑制活性

醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抑制多元醇途径的醛糖还原酶是治疗糖尿病并发症的重要策略。以2-氯苯甲酸为起始原料,在碱性条件下经铜催化,与甘氨酸反应生成氯代邻羧基苯基甘氨酸,再与乙酸酐反应,生成N-乙酰基邻羧基苯甲酸。然后在吡啶催化下合环,生成1-乙酰基-^(1)H-吲哚-3-乙酸酯(AIA),总收率为79.0%,纯度为99.0%。通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和MS(ESI)对其结构进行表征,并对该化合物的的醛糖还原酶抑制活性进行测定,IC 50=9.4×10^(-2)μM。

5-α还原酶抑制剂联合治疗良性前列腺增生的研究进展

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)的最常见原因[1],其中70%以上的患者接受药物治疗。目前,α肾上腺素能受体拮抗剂(α-adrenergic receptor blockaders,α-ARB)与5-α还原酶抑制剂(5α-reductase inhibitors,5-ARI)是治疗BPH的一线药物[2,3]。但单药治疗往往难以取得满意的疗效,且5-ARI治疗也会引起一系列不良反应,包括性欲下降、男性乳房发育和勃起功能障碍[4]。有研究发现,联合治疗可补充彼此的药理作用,不但疗效满意还能抑制疾病进展及提高患者治疗依从性[5]。本文对5-ARI与磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5I)、α-ARB、抗胆碱能药物、植物类药物及手术等方法的联合治疗进行综述,旨在为治疗良性前列腺增生提供借鉴。

耳穴贴压联合5α-还原酶抑制剂对经尿道等离子前列腺剜除术后患者近期生活质量的影响

目的:评估联合应用王不留行籽耳穴贴压和5α-还原酶抑制剂(非那雄胺片)对经尿道等离子前列腺剜除(PKEP)术后患者生活质量的影响。方法:自2020年1月至2022年12月,收集江苏大学附属金坛医院泌尿外科拟行PKEP的良性前列腺增生(BPH)患者120例,自愿签署知情同意书后随机分为四组,分别在术前3天给予谷维素片5 mg每晚一次口服(安慰剂组,n=30)、王不留行籽耳穴贴压(耳穴贴压组,n=31)、非那雄胺5 mg每晚一次口服(非那雄胺组,n=29)和王不留行籽耳穴贴压联合非那雄胺5 mg每晚一次口服(联合治疗组,n=30),PKEP术后继续上述治疗6周。比较4组患者围手术期一般资料及术后6周随访结果,对比观察各组间治疗后的夜尿症状评分、抑郁自评量表和生活质量评分(QoL)等指标。结果:120例BPH患者接受PKEP后均完成术后6周随访,术前4组患者相关资料无统计学差异,术后2周和4周复查,耳穴贴压组和联合治疗组的夜尿症状评分,优于安慰剂组和非那雄胺组,抑郁症状评分和QoL结果显示,耳穴贴压组、非那雄胺组和联合治疗组优于安慰剂组(P<0.05)。术后6周复查,联合治疗组QoL为1.65±0.55,与其他三组比较具有显著差异(P<0.05)。结论:联合应用耳穴贴压和5α-还原酶抑制剂能够明显缓解PKEP术后患者夜尿和抑郁等症状,提高BPH患者PKEP术后生活质量。

新型喹啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂设计合成与活性评价

葡萄糖多元醇通路代谢增强导致的组织细胞中山梨醇的堆积及通路下游氧化应激反应是糖尿病及其并发症的主要成因,是抗糖尿病并发症药物发现两个最重要的药物干预靶点。目前,抗糖尿病并发症药物创制主要以醛糖还原酶活性抑制为主,对多元醇通路下游氧化应激反应关注较少,因而未能形成有效的抗糖尿病并发症药物。本论文研究以3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮为母核结构,通过在传统醛糖还原酶抑制剂中引入多酚结构,设计并合成了一系列兼具醛糖还原酶抑制活性及抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。实验结果表明,在喹啉酮母核3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的C6位引入酚羟基结构特征后,保持了羧酸型抑制剂的强ALR2抑制活性,其中目标化合物4b的ALR2抑制活性最强,IC50值可达109 nM,更为重要的是,引入酚羟基所得目标化合物4b和4c均表现出了显著的抗氧化活性,其中目标化合物4c在100μM浓度下对DPPH的清除率达到了94.1%,清除活性氧自由基能力与阳性对照药Trolox相当。本论文研究所得抑制剂分子可以在抑制醛糖还原酶活性的同时,缓解机体内氧化应激反应,实现多靶点协同作用,进而提高药物分子的生物利用度,为抗糖尿病并发症药物发现提供了重要的理论依据。

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂对牙周炎的治疗潜力研究进展

牙周炎与嘌呤代谢异常有关,表现为宿主血尿酸增多和牙周组织中的嘌呤降解酶——黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)表达增加。在病理条件下XOR和尿酸都是促氧化、促炎症介质。动物实验发现,注射尿酸促进牙周炎进展,非布司他(一种XOR抑制剂)可改善牙周炎的组织破坏,阻断尿酸来源可能是一种控制牙周炎进展的治疗策略。本文旨在对XOR抑制剂作为牙周炎潜在治疗药物的合理性进行综述。文献复习结果提示,XOR抑制剂显示出抗氧化、抗炎和抗破骨作用;而且,XOR抑制剂在治疗感染性、炎症性和溶骨性疾病方面显示出临床效果;目前虽无直接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调有改善作用,但其可调节肠道菌群失调,且有间接证据支持XOR抑制剂对牙周微生态失调的有利作用。综上,XOR抑制剂有可能作为一种免疫调节剂,通过抑制炎症、氧化应激反应和抗破骨作用,对牙周炎起到辅助治疗作用。

5α-还原酶抑制剂体外评价体系的建立及其应用

建立了用于筛选5α-还原酶抑制剂的体外评价体系,采用SD大鼠肝脏制备5α-还原酶,以度他雄胺作为阳性对照,使用高效液相色谱法测定反应前后体系中睾酮含量的变化,计算相对抑制率以表观样品对5α-还原酶的抑制作用。方法学研究结果表明,反应液中其他组分对睾酮的测定无干扰,睾酮在0.059~9.860μg/mL范围内线性关系良好,相关系数r=0.9997,定量限(S/N≥10)为0.059μg/mL;精密度试验RSD为0.3%,重复性试验RSD为0.7%。采用本评价体系对多种活性成分进行测定的结果显示,包括透明质酸锌在内的多种水溶性锌盐对5α-还原酶具有较强的抑制作用。该体系可用于筛选抑制5α-还原酶的活性成分,为开发控油、抗痤疮功效的化妆品提供依据。

新型醛糖还原酶抑制剂的设计合成及活性评价

目的设计合成一系列靛红衍生物,研究其对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。方法以5-溴靛红为起始原料合成5′-溴螺[[1,3]二氧戊环-2,3′-吲哚啉]-2′-酮的三环骨架,然后经N烷基化反应、Suzuki或Heck偶联、水解合成了目标化合物。测定目标化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性,通过计算机辅助药物设计软件在分子水平上研究化合物与醛糖还原酶活性位点的相互作用模式。结果设计合成了14个目标化合物,其结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR与MS谱确证。化合物6a~6g,8a~8f对醛糖还原酶具有良好的抑制活性和选择性。其中,化合物8d的活性最强,IC_(50)为0.090μmol·L^(-1),与阳性对照药依帕司他相当。分子对接结果显示,化合物7、6b、8a和8d能与醛糖还原酶的活性位点较好结合。结论构效关系和分子对接研究表明三环结构上N-1位的羧酸基团与C-5侧链上的苯乙烯结构是提高醛糖还原酶抑制活性的关键。甲氧基或者酚羟基的引入可显著改善化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。

硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂研究进展

目的简要概述硫氧还蛋白体系与恶性肿瘤的关系,为开发新的肿瘤治疗药物提供参考。方法参考近年来已报道的相关文献,对硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂进行总结。结果概述了硫氧还蛋白体系以及其在肿瘤发生发展中的作用,总结了2017年至2023年发现的硫氧还蛋白还原酶抑制剂。结论研究靶向抑制硫氧还蛋白还原酶的候选药物和治疗策略,进一步开发调节活性氧稳态的小分子用来治疗癌症有很广阔的应用前景和重要意义。

天然产物在新药开发中的应用——HMG-CoA还原酶抑制剂新药的发现对天然产物研究与开发的启示

自1973年发现第一个作用于HMG-CoA还原酶的化合物mevastatin以来,多个具有HMG-CoA还原酶抑制活性的抗高血脂新药被开发成功,并成为治疗高血脂症的首选药物。在此简单介绍该类新药的发现与开发过程,并就天然产物的研究与开发提出一点个人见解。

醛糖还原酶抑制剂筛选模型的建立和初步应用

本研究从牛晶状体中提取醛糖还原酶（AR），以DL-甘油醛为底物、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）为辅酶，应用96孔石英板建立了醛糖还原酶抑制剂（ARI）微量高效筛选模型。酶促反应体系体积为200μ1，其组成成分为：50mmol/L磷酸盐缓冲液（pH6．2）、400mmol／L硫酸锂、5mmol／L 2-巯基乙醇、0． 24mmol／L NADPH、1、2mg粗酶、2mmol/L DL-甘油醛，用蒸馏水补足体积。反应温度为37°C，规定反应体系吸光度每分钟下降0．001为一个酶活力单位。以不含底物的样品为空白对照。开展了从微生物代谢产物中筛选ARI的工作，已经累计筛选真菌和稀有放线菌发酵样品约1500个，其中获得阳性样品6个，阳性率约为0．4％。

醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变的临床研究

目的观察醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的疗效。方法DPN患者158例,随机分为治疗组(口服依帕司他)88例,对照组(仅控制血糖)70例,各组治疗前、后测FPG、2hPG、HbA1c、血浆内皮素(ET)并进行神经电生理检查。结果治疗前后治疗组与对照组的正中神经与腓神经的神经传导速度及ET水平的差异均有统计学意义。结论醛糖还原酶抑制剂可以提高DPN神经传导速度,具有显著疗效。

血脂调节剂的研究——Ⅰ.HMG-CoA还原酶抑制剂M-8614A及MH-2688B产生菌的筛选

利用酶联免疫吸附测定法,酶标β-羟基β-甲基-戊二酸单酰铺酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Compactin抗体,定向筛选血脂调节剂。从青霉M-8614菌株发酵液中分离到M-8614A。该物质理化性质及波谱解释表明与Mevastatin为同一物质。 M-8614菌株用亚硝酸盐等诱变剂处理,从诱变株MH-2688发酵液中分离到MH-2688B。该物质理化性质及波谱解释表明与Lovastatin为同一物质。

新型5α-还原酶抑制剂-爱普列特治疗良性前列腺增生症Ⅱ期临床试验研究

目的：临床研究新型非竞争性５ ａ－还原酶抑制剂——爱普列特（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）治疗良性前列腺增生症（ＢＰＨ）的疗效及安全性。方法采用与保列治随机对照的方法在多中心临床应用爱普列特治疗良性前列腺增生症３０例，开放性治疗１３３例。结果：随机对照试验结果显示，爱普列特较保列治治疗良性前列腺增生起效更快，治疗２个月后，治疗组总有效率为８６．７％，对照组总有效率为４０．０％；治疗４个月后，治疗组总有效率为９３．３％，对照组总有效率为８６．７％，两者相比无显著性差异。治疗组不良反应发生率为６．７％（２／３０），对照组药物不良反应发生率为１３．３％（４／３０），两者比较有显著性差异（Ｐ＜０．０１）。爱普列特开放性治疗后２个月及４个月时的总有效率分别为５７．９４％和８３．３３％。结论：爱普列特可明显改善ＢＰＨ患者排尿症状、尿流率和残余尿量，缩小前列腺体积。用药后２个月即获得明显疗效，用药后４个月的疗效与保列治相比无显著性差别，无严重药物不良反应，对性功能的影响较小，可作为治疗ＢＰＨ的一种较为理想的新药。

植物中醛糖还原酶抑制剂的研究进展

醛糖还原酶抑制剂(ARIs)是治疗糖尿病并发症的重要药物之一。可通过抑制糖代谢的多元醇通路中的限速酶—醛糖还原酶的活性,减少体内山梨醇的蓄积,从而预防和延迟糖尿病并发症的发生和发展。AIRs可通过合成或从天然产物中分离得到。详细综述了近10年来从植物中分离提取的对醛糖还原酶有抑制作用的化合物及其药理活性,主要包括黄酮类化合物、酚类及其衍生物、萜类和生物碱等,它们在体外对醛糖还原酶均有不同程度的抑制作用,并对其发展前景进行了展望。

硝酸还原酶抑制剂和NH_4^+对不同基因型水稻苗期NO_3^-吸收的影响

在不同培养方式(水培和土培)下,选择4种不同基因型水稻(常规籼稻、杂交籼稻、常规粳稻、杂交粳稻),研究其苗期NH+3吸收的抑制主要表现在4及硝酸还原酶抑制剂对NO-3吸收的影响。结果表明:土培条件下,NH+4对NO-粳稻上,对杂交粳稻的抑制尤为明显;硝酸还原酶抑制剂对粳稻NO-3吸收的抑制程度大于其对籼稻的抑制。水培条件下,NH+3的吸收;在硝酸还原酶活性(NRA)受抑制后,对杂交粳稻NO-4能较大程度地降低杂交粳稻对NO-3吸收的影响却很小,说明NH+4对NO-3吸收的影响并非完全通过影响硝酸还原酶的活性来完成。

HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建

以作用于鼠肝脏细胞的21个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(RI)为训练集,训练集化合物具备结构多样性,来源于相同药理模型,活性值IC50范围在0.3-8000nmol·L-1.利用Catalyst计算HMG-CoA还原酶抑制剂最优药效团由一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水基团和一个芳香环特征组成.药效团模型Fixedcost值,Totalcost值和Configurationcost值分别为88.75、111.5和16.98.训练集化合物活性计算值与实测值相关系数为0.8883,偏差值为1.269,交叉验证结果表明,药效团模型具有较高的置信度,对测试集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力,可用于数据库搜索发现新的具有该活性的化合物,也可用于中药或天然产物药物的研究开发.

中草药来源的醛糖还原酶抑制剂的研究进展

中草药作为天然产物,无明显不良反应且来源广泛,以中草药为来源的醛糖还原酶抑制剂其不良反应远低于化学合成及微生物来源的醛糖还原酶抑制剂,在有效阻止和延缓糖尿病并发症如:糖尿病肾病、血管病变、视网膜病变、外周神经病变方面显示了良好的应用前景。作者主要综述了中草药活性成分黄酮类化合物及其衍生物,如:槲皮素、水飞蓟素、葛根素、黄芩苷、黄连素等和一些中药复方制剂,如:参丹健胰丸、筋脉通、六味地黄丸等在抑制醛糖还原酶的活性、降低山梨醇含量等方面取得的研究进展,并对其在治疗糖尿病并发症方面的现状进行了阐述。

醛糖还原酶抑制剂的微量筛选模型的建立

从牛晶状体中提取醛糖还原酶，采用９６孔板建立该酶的体外微量高效筛选模型，筛选过程简便快捷。