吡咯类HMG-CoA还原酶抑制剂的合成及生物活性

目的:设计并合成吡咯类HMG-CoA还原酶抑制剂并测定其对HMG-CoA还原酶的抑制活性。方法:根据他汀类药物的构效关系,设计了一类(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-芳基-4-芳氨甲酰基-5-环丙基-1-吡咯基]-3,5-二羟基庚酸钠化合物(Ia～Im),通过测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的降低速率,得到化合物对HMG-CoA还原酶的抑制活性。结果与结论:设计并合成了未见文献报道的HMG-CoA还原酶抑制剂13个,目标化合物结构经IR、1HNMR和HR-ESIMS确证。对所有化合物进行了HMG-CoA还原酶抑制活性测试,有5个化合物有抑制活性,其中化合物Ie的抑制活性与阳性对照药阿托伐他汀相当。

大鼠脑缺血再灌注损伤后HMG-COA还原酶抑制剂下调Caveolin-1表达对血脑屏障的影响

目的采用线栓法构建大鼠的中动脉缺血再灌注(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,应用不同剂量辛伐他汀(HMG-COA reductase inhibitor)下调Caveolin-1表达,研究被不同程度抑制的Caceolin-1对BBB的作用。方法 160只雄性SD大鼠分成高、中、低剂量的辛伐他汀预处理组,同等剂量生理盐水缺血组及假手术组。预处理及生理盐水组连续灌胃给药7 d,最后一次灌胃3 h后建立MCAO,缺血2 h后抽出线栓再灌,假手术组仅结扎颈外动脉。手术24 h后进行神经功能评分,取脑分别进行TTC染色检测脑梗死体积、干湿质量法测量脑含水量、分光光度计测OD值测量伊文思蓝渗出、免疫组化法及蛋白印记杂交检测Caveolin-1的表达。结果神经功能评分结果显示,全部辛伐他汀组明显优于生理盐水组(P<0.05);TTC染色示,低剂量及中剂量预处理组梗死体积百分比明显小于生理盐水缺血组(P<0.01),高剂量组未见优势,各预处理组两两比较,低及中剂量组梗死体积小于高剂量组(P<0.05);干湿质量百分率测定预处理组湿质量明显小于生理盐水缺血组(P<0.05),且各预处理组间两两比较发现中剂量组湿质量小于高剂量组(P<0.05);分光光度计测伊文思蓝渗透OD值结果,各给药组伊文思蓝渗透水平均低于生理盐水缺血组(P<0.05),各预处理组两两比较,低剂量组优于中及高剂量组且中剂量组优于高剂量组(P<0.05);Western Blot定量分析结果显示,各预处理组Caceolin-1表达水平均低于生理盐水缺血组(P<0.05),各给药组两两比较发现,随剂量增加Caveolin-1被降低水平增加即低剂量组<中剂量组<高剂量组(P<0.05);免疫组化示,Caveolin-1蛋白在各组大鼠脑组织中均沿微血管阳性表达,免疫组化染色半定量测量分布于血管内皮的Caveolin-1表达,除中与高剂量间差异无统计学意义(P>0.05)外,与Western Blot分析结果大概一致。结论大鼠MCAO再灌注模型中Caveolin-1蛋白的表达量会增加。辛伐他汀的预处理可以有效抑制Caveolin-1的表达,适当剂量辛伐他汀可以通过抑制Caveolin-1表达保护血脑屏障完整,但过高或过低水平Caveolin-1蛋白都会破坏血脑屏障增大梗死的体积。

距离比较法构建HMG-CoA还原酶抑制剂药效团

目的:考察不同模板分子对距离比较法(DIStance COmparison,DISCO)构建HMG-CoA还原酶抑制剂药效团模型的影响。方法:以MDDR数据库中作用于大鼠肝细胞的13个HMG-CoA还原酶抑制剂为训练集,将活性最高的6个活性分子逐一作为模板分子,用DISCO方法构建的HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团模型和比较分子力场分析法(Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA)进行分析。结果:最优HMG-CoA还原酶抑制剂药效团模型包含两个氢键受体和两个疏水中心,其模板分子的刚性和活性适中。结论:利用DISCO方法构建药效团模型时,合理选择模板分子是保证药效团可靠的关键因素之一。

HMG-CoA还原酶抑制剂在调脂方面的临床应用

3羟-基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制制(HM G-CoA)是一类新型调节血脂药物。目前销售和使用的主要有5种:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀。本文就从其构数关系,几年来的临床应用情况作对照比较,最后它得出显著降低TC、LDL-C,中度降低TG,不同程度升高HDL-C,不良反应少,安全性好,且是一类临床疗效不错的调脂药。

关于HMG-CoA还原酶抑制剂作用的新认识

自1994年北欧采用HMG还原酶抑制剂(HCRH)以来,肯定塞伐他汀(Simvastatin,Sim)降胆固醇的作用,并能降低冠心病死亡率。 临床观察口服HCRH能降低血中胆固醇,实验证实口服Sim后只有5％进入肝细胞,此药在肝外如心、肾都有抑制作用。此外关于消退斑块的学说近来也有进一步论证。

HMG-CoA还原酶抑制剂与肾小球系膜细胞增殖的分子机制

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂不但有抑制HMG CoA还原酶、调节血脂水平的作用 ,还能通过抑制肾小球系膜细胞核因子κB(NF κB)、转化生长因子 β(TGF β)、血小板衍化生长因子 (PDGF)、纤维连接蛋白 (FN)等转录因子、细胞因子和基质蛋白的合成与分泌 ,从而抑制肾小球系膜细胞增殖与细胞外基质蛋白沉积。HMG CoA还原酶抑制剂将在预防和治疗终末期肾病方面发挥重要的作用。

一类新型的降血脂药物——HMG—CoA还原酶抑制剂

自1976年Endo等首次报道从桔青霉培养基中分离得到的代谢产物美伐他丁(Mevastatin)对3—羟基—3—甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有抑制作用后,新型的HMG-CoA还原酶抑制剂罗伐他丁(Lovastatin)、新伐他丁(Simvastatin)和帕伐他丁(Prav-astatin)相继问世,并进入临床试验。

HMG CoA还原酶抑制剂降低血浆胆固醇的作用

胆固醇为固醇类激素和胆汁酸的前身物,有稳定细胞膜的作用。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是冠心病发病的危险因子。因此发明能降低血浆胆固醇水平同时维持身体正常功能的药物是很重要的。

HMG—COA还原酶抑制剂的药理及临床应用

血胆固醇或更确切地说是低密度脂蛋白(LDL)水平与冠状动脉粥样硬化之间的关系已有较深刻的认识。在过去的10年里,前瞻性研究证明降低高胆固醇血症将减少继发性心血管疾病的危险。虽然限制饱和脂肪及胆固醇饮食是最基本的治疗,但经最大的努力LDL胆固醇水平仍高于或等于190mg/dl应考虑接受药物治疗。此外,确立为冠心病(CHD)或有两种或多种危险因素(男性是危险因素之一)的患者。

酶法制备羟甲基戊二酰CoA还原酶抑制剂手性中间体的研究进展

羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂是降血脂药物。综述了近年来国内外酶法制备HMG-CoA还原酶抑制剂手性中间体的研究进展,从不对称合成和外消旋体拆分2个方面介绍了酶法制备HMG-CoA还原酶抑制剂手性中间体的工艺路线和研究水平,对其工业化前景进行了展望。

以纤溶酶原激活物抑制剂1为靶标的心血管疾病治疗研究进展

纤溶系统的主要功能是溶解血管中沉积的纤维蛋白，从而促进血栓溶解。纤溶酶原激活物具有启动和活化纤溶系统的作用，而纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）则抑制纤溶反应的发生，组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）与PAI-1的动态平衡对纤溶系统的稳态具有重要作用。近年，PAI-1在心血管系统中的作用已经被阐明，PAI-1升高不仅是血栓前状态的重要标记物，也与高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄等心血管疾病的病理过程密切相关。因此，以PAI-1为靶标，对心血管疾病特别是血栓性疾病提供了新的思路和方法。

PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化的影响

目的 探讨在他汀类药物治疗基础上加用PCSK9抑制剂对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和冠状动脉钙化的影响。方法 该研究为单中心非随机对照研究,选取2020年9月至2021年3月于北京安贞医院行冠状动脉CT血管造影(CTA)且至少存在1支血管狭窄大于50%的冠心病患者。应用强化他汀类或最大可耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C水平仍然>1 g/L的冠心病患者,在原有他汀类治疗的基础上加用PCSK9抑制剂。在12个月后应用冠脉CTA评价冠状动脉钙化积分变化情况。结果 入选51例患者(他汀类治疗组为28例,阿利西尤单抗组为23例)。基线时,2组患者之间胆固醇、三酰甘油及C反应蛋白(CRP)水平差异无统计学意义。随访12个月时,2组患者LDL-C水平均较基线时显著降低(P<0.001),但PCSK9抑制剂组患者LDL-C降低的幅度显著大于他汀类治疗组[(-1.69±0.52)mmol/L比(-0.92±0.60)mmol/L,P<0.001]。且脂蛋白(a)较基线的变化也显著高于他汀类治疗组[-0.6(-2.3,0.6)比-3.1(-18.0,-1.9),P=0.001]。而他汀类治疗组患者在钙化积分增加程度显著高于PCSK9抑制剂组[10.6(6.3 23.3)比2.9(-6.7 8.3),P<0.001]。结论 在他汀类治疗基础上加用PCSK9抑制剂治疗不但能进一步降低LDL-C水平,同时能够改善冠状动脉钙化进展。

预防对比剂相关性急性肾损伤的研究进展

对比剂相关性急性肾损伤(CA-AKI)是在诊断或介入手术中使用对比剂所引起的一种严重并发症,目前已成为住院患者新发急性肾功能不全的主要原因之一。选择相对低毒的对比剂,减少对比剂暴露的时间和剂量对CA-AKI有一定的预防作用,他汀等药物以及术前术后的水化能够降低CA-AKI的风险,目前纳米药物已被证明在动物模型中获益。该文就当前CA-AKI的防治进行综述,为进一步深入研究新的干预措施奠定基础,并为临床治疗提供理论依据。

前列地尔联合阿托伐他汀预防老年急性冠脉综合征合并轻中度肾病患者发生造影剂肾病的效果

目的探讨前列地尔联合阿托伐他汀对老年急性冠脉综合征(ACS)合并轻中度肾病患者冠状动脉造影术后造影剂肾病(CIN)的影响。方法将200例择期行冠状动脉造影(CAG)检查的老年ACS合并轻中度肾病(30%<肾小球滤过率<90%)患者,按照随机数字表法分为治疗组及对照组各100例,术后均给予水化治疗。对照组给予阿托伐他汀(20 mg/d)治疗,治疗组在给予他汀治疗的基础上加用前列地尔(20μg/d)治疗,观察两组患者CAG术前、术后第2天、第7天的血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肾小球滤过率(e GFR)水平,并对比两组术后院内不良事件的发生率。结果术后第2天与术前对比,两组Scr、BUN显著升高,e GFR显著下降,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组与对照组相比,Scr、BUN显著降低,e GFR显著增高,差异有统计学意义(P<0.05)。术后第7天,两组与术前对比,Scr、BUN、e GFR差异无统计学意义(P>0.05);治疗组与对照组对比,Scr、BUN、e GFR差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术后院内不良事件发生率对比,治疗组造影剂肾病发生率低于对照组(11%比16%)、需要肾脏替代治疗(0%比5%)、死亡率(5%比6%)、急性心力衰竭(1%比3%)、再发心绞痛(7%比12%)、快速心律失常(7%比7%),差异无统计学意义(P>0.05)。结论前列地尔联合阿托伐他汀治疗老年ACS合并轻度肾病患者CAG术后造影剂肾病的发生有预防保护作用。

不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂水平和神经功能的影响

目的探讨不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂水平以及神经功能的影响。方法分别应用阿托伐他汀10、20和40mg／a对急性脑梗死患者进行血脂调节治疗，观察治疗前后血脂水平和神经功能缺损程度的变化。结果阿托伐他汀治疗后，各组患者血清总胆固醇水平均较治疗前下降（P〈0．05），且随药物剂量的增加而逐渐降低（P〈0．05），其中以20mg／d组和40mg／d组下降最为显著（均P〈0．05）；与治疗前比较，治疗后各组患者血清低密度脂蛋白-胆固醇水平均明显下降（P〈0．05），其中10、20和40mg／d组均显著低于基础治疗组（P〈0．05）。各组患者阿托伐他汀治疗前后血清甘油三酯和高密度脂蛋白-胆固醇水平无明显变化（均P〉0．05），组间差异无统计学意义（均P〉0．05）。各组治疗前后神经功能缺损评分差异具有统计学意义（P〈O．05），但组间差异无统计学意义（P〉0105）。结论急性脑梗死患者应用阿托伐他汀（10、20和40mg／d）进行调脂治疗安全有效，推荐以20mg／d作为适宜剂量。

负荷剂量瑞舒伐他汀对心绞痛患者介入治疗围术期程序性细胞死亡因子4的影响

目的探讨负荷剂量瑞舒伐他汀对不稳定性心绞痛患者PCI围术期CD4T淋巴细胞程序性细胞死亡因子4(PDCD4)表达的影响。方法选择入住我院不稳定性心绞痛患者92例,随机分为负荷剂量瑞舒伐他汀组(负荷剂量组,术前2d给予20mg/d,术后10mg/d)46例和常规剂量瑞舒伐他汀组(常规剂量组,术前2d、术后均10mg/d)46例。采用免疫磁珠法筛选出CD4T淋巴细胞,荧光定量PCR检测PDCD4mRNA表达;蛋白免疫印迹法检测PDCD4蛋白相对表达量;酶联免疫法检测血清TNF-α水平。结果与PCI前比较,负荷剂量组PCI后PDCD4mRNA和PDCD4蛋白相对表达量明显降低(P<0.05)。PCI后常规剂量组较负荷剂量组TNF-α水平明显升高[(14.62±2.45)ng/L vs(9.51±1.93)ng/L,P<0.05]。结论负荷剂量瑞舒伐他汀可以通过抑制CD4T淋巴细胞PDCD4的表达,从而减少PCI术后心肌的炎性反应。

强化他汀药物预防经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病发生的临床观察

目的探讨强化他汀药物治疗对于经皮冠状动脉介入术(PCI)后造影剂肾病的预防。方法选取行PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死中老年患者73例,采用随机数字表的方法将患者分入阿托伐他汀钙40mg组(常规组)和阿托伐他汀80mg组(强化组),观察患者血肌酐(Scr)及胱抑素C(CysC)的变化情况,并记录造影剂肾病的发生例数。结果两组患者造影剂肾病的发生率分别为21.1%和2.99%,差异有统计学意义(P<0.05);术后第1天,两组Scr变化差异无统计学意义(P>0.05),CysC变化差异有统计学意义(P<0.05);术后第3天,两组Scr和CysC变化均差异有统计学意义(P<0.05)。结论强化他汀药物能有效预防PCI后造影剂肾病的发生。