HMG-CoA还原酶ScrFI基因多态性对高胆固醇血症和AI的影响:一个中老年人群的横断面研究

目的:探讨3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的基因多态性对高胆固醇血症和动脉粥样硬化指数(AI)的影响。方法:检测南京市常住汉族174名中老年人血总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),计算AI;使用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测HMG-CoA还原酶ScrFI基因多态性。结果:高胆固醇血症患者87例(高胆固醇组),男21例,女性66,平均年龄(63.59±8.37)岁;胆固醇正常87例(正常组),男21例,女66例,平均年龄(62.92±7.60)岁。高胆固醇组AA基因型频率为25.10%,Aa基因型频率为55.31%,aa基因型频率为19.59%;正常组AA基因型频率为18.39%,Aa基因型频率为52.87%,aa基因型频率为28.74%;高胆固醇组的a等位基因频率为55.17%,高于正常组的47.13%,但差异无统计学意义(P>0.05),AA基因型人群的血HDL-C水平显著高于Aa和aa基因型人群(P<0.05);胆固醇正常组AA基因型人群的AI显著低于aa型基因人群(P<0.05);两组人群的AI随突变型杂合子和突变型纯合子的发生逐渐升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:HMG-CoA还原酶ScrFI基因多态性可能是高胆固醇血症发生的遗传易感因素之一;HMG-CoA还原酶ScrFI基因突变可能会影响HMG-COA还原酶的活性,降低对胆固醇的抑制作用,增加总胆固醇和LDL-C的合成,较暴露于同样环境中的基因非突变型人群发生高胆固醇血症和动脉粥样硬化的风险可能会增高。

HMG-CoA还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病大鼠的干预及降血脂作用

目的探究羟甲基戊二酰辅酶(HMG-Co)A还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病模型大鼠的干预效果及降血脂作用研究。方法选取44只清洗级SD健康雄性大鼠,根据体重质量随机分为分正常组、模型组、阿托伐他汀组、联合治疗组各11只,并分别进行干预。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;使用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测脂联素(APN)、肿瘤坏死因子(TNF)-α表达量。苏木素-伊红(HE)染色观察心肌细胞形态学变化。结果与正常组比较,模型组APN表达明显下降、TNF-α表达明显上升(P<0.05);与正常组相比,模型组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显上升、HDL-C明显下降(P<0.05);与正常组相比,模型组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指明显上升,红细胞变形指数明显下降(P<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组大鼠APN表达明显上升,TNF-α表达明显下降(P<0.05);与模型组大鼠相比,阿托伐他汀组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显下降,HDL-C明显上升(P<0.05);与模型组相比,阿托伐他汀组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指数明显下降,红细胞变形指数明显上升(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠APN表达明显上升,TNF-α表达明显下降(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠CK、AST、TC、TG、LDL-C明显下降、HDL-C明显上升(P<0.05);与阿托伐他汀组相比,联合治疗组大鼠血浆黏度、红细胞聚集指数明显下降,红细胞变形指数明显上升(P<0.05)。结论使用HMG-CoA还原酶抑制剂联合阿托伐他汀对冠心病模型大鼠进行治疗,能够在抑制炎症因子、调节冠心病心脏相关指标的情况下,同时起到降血脂的效果。

应用HMG-CoA还原酶抑制剂筛选虾青素高产突变株

研究了HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀对法夫酵母生长及其虾青素合成的影响,实验结果表明,当辛伐他汀浓度在4·78×10-6mol/L时对酵母细胞的生长的抑制表现不明显,但对虾青素合成具有显著的抑制作用。以此浓度作为筛选浓度,经亚硝基胍(NTG)诱变后,通过辛伐他汀平板初筛与摇瓶复筛,获得较高虾青素产率的突变株。实验结果表明,菌体生物量、类胡萝卜总量和虾青素产量都有明显的提高,其中NPX-3_05突变株类胡萝卜总量与虾青素产量分别达到3·823、2·755mg/L,比出发菌株依次提高了163%、143%(1·453mg/L、1·134mg/L)。菌株NPX-3_05经连续发酵5次的稳定性实验表明其性状稳定。目标产物经HPLC定性分析,确定为反式虾青素。因此,以辛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂作为选择压力,对虾青素高产突变株的筛选上具有较好的“筛分”能力。

HMG-CoA还原酶和FPP合酶基因拷贝数对紫穗槐-4,11-二烯酵母工程菌产量的影响

从青蒿中克隆了紫穗槐-4,11-二烯合酶基因(ADS),从酿酒酵母中克隆了HMG-CoA还原酶(HMGR)催化结构域和FPP合酶(FPPS)基因。构建含ADS基因的酿酒酵母表达载体pYeDP60/G/AS,将其转入酿酒酵母,获得能产生紫穗槐-4,11-二烯的酵母工程菌,以朱栾倍半萜为参照,产量为10μg.L-1。另外构建了含HMGR和FPPS基因的酵母表达载体pGBT9/A/HMG/G/FPP,将该载体和pYeDP60/G/AS共转入酿酒酵母,得到第二个能产生紫穗槐-4,11-二烯的酵母工程菌,产量为23.6 mg.L-1,结果表明增加HMG-CoA还原酶和FPP合酶基因的拷贝数能显著增加酵母工程菌的紫穗槐-4,11-二烯产量。

石榴皮多酚对脂变L-02肝细胞HMG-CoA还原酶mRNA表达的影响

研究了石榴皮多酚纯化物、安石榴苷和石榴鞣花酸对脂变L-02肝细胞胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶mRNA表达的影响;采用MTT法筛选石榴皮多酚适宜浓度;体积分数50%胎牛血清的RPMI-1640培养基与L-02肝细胞孵育48 h建立脂肪变性肝细胞模型;实验分为正常组、模型组和治疗组,治疗组加入不同浓度的受施物,继续培养48 h,采用RT-PCR法检测不同受施物对脂变L-02肝细胞HMG-CoA还原酶mRNA表达的影响;结果显示:石榴皮多酚均能呈剂量依赖性地减弱脂变L-02肝细胞mRNA表达,且以100μg/mL的安石榴苷标品抑制作用最强;表明石榴皮多酚降肝细胞总胆固醇作用是通过降低HMG-CoA还原酶mRNA表达实现的,安石榴苷是石榴皮多酚中降血脂的主要活性形式。

HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建

以作用于鼠肝脏细胞的21个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(RI)为训练集,训练集化合物具备结构多样性,来源于相同药理模型,活性值IC50范围在0.3-8000nmol·L-1.利用Catalyst计算HMG-CoA还原酶抑制剂最优药效团由一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水基团和一个芳香环特征组成.药效团模型Fixedcost值,Totalcost值和Configurationcost值分别为88.75、111.5和16.98.训练集化合物活性计算值与实测值相关系数为0.8883,偏差值为1.269,交叉验证结果表明,药效团模型具有较高的置信度,对测试集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力,可用于数据库搜索发现新的具有该活性的化合物,也可用于中药或天然产物药物的研究开发.

HMG-CoA还原酶抑制剂的合成(下)

Several synthetic methods for hypolipidemic HMG-CoA reductase inhibitors were reviewed, including thepreparation of the side chains with the suitable groups such as aldehydo, acetylenyl, sulfonyl, phosphono or amino as well as thecondensation of these chains with the heteroaromatic compounds by Wittig-Hornor or Julia-Kocienski Olefination reaction.

血脂康抑制猪肝HMG-CoA还原酶的活力

为了从酶学实验证实血脂康是羟甲基戊二酸单酰CoA(HMG CoA)还原酶的抑制剂 ,用多次冻融、超离心、硫酸铵分步沉淀及热处理纯化了猪肝HMG CoA还原酶并用分光光度法测其酶活力和反应速度。从 5 0 0g新鲜猪肝组织得到 116mgHMG CoA还原酶粗制品 ,含 10 4活力单位 ,比活力为 89mU mg蛋白。按米氏方程双倒数作图法求得其对底物HMG CoA的米氏常数即Km 为 74 4 μmol L ,其纯度及活力均达到动力学实验要求。利用该酶制品比较了国产降血脂药血脂康与进口降血脂药洛伐他汀及辛伐他汀对HMG CoA还原酶的抑制动力学性质。实验结果显示 ,血脂康与洛伐他汀、辛伐他汀均为HMG CoA还原酶的竞争性抑制剂 ;抑制作用强弱为血脂康 >辛伐他汀 >洛伐他汀 ;其抑制常数Ki分别为 19 9μg mL、2 4 8μg mL和 4 1 6 μg mL。以上表明 ,血脂康对猪肝HMG CoA还原酶有抑制作用 。

HMG-CoA还原酶的结构和调节

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hy-droxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶。该酶的生成除了受到它的底物正向调节和终端产物的反馈调节外,还受各种激素的调节。文章就HMG-CoA还原酶的结构,以及胆固醇、胆汁酸、激素包括胰岛素、胰高血糖素、甲状腺素、糖皮质类激素和雌激素对HMG-CoA还原酶生成的调节进行了概述。

HMG-CoA还原酶抑制剂的合成(上)

本文综述了近年来上市的全合成HMG-CoA还原酶抑制剂药物的合成方法,主要叙述了含醛基、炔基、磺酰基、膦酸酯基或氨基官能团的侧链的制备以及这些侧链通过Wittig-Hornor或Julia-Kocienski Olefination等反应与芳杂环的缩合。

乳清蛋白复合酶解条件优化及其水解产物对HMG-CoA还原酶活性的影响

采用胰蛋白酶、中性蛋白酶A.S1398组成复合酶联合水解乳清蛋白,建立了三因素(水解温度T℃,初始pH,胰蛋白酶活性占总活性的百分比)与乳清蛋白水解度(DH)之间的回归模型,通过模型优化了胰蛋白酶、中性蛋白酶A.S1398联合水解乳清蛋白的条件参数,并研究了在优化的水解条件下,乳清蛋白不同阶段水解产物在体外对HMG-CoA还原酶活性的影响。

HMG-CoA还原酶抑制剂及其生物转化

对HMG CoA还原酶抑制剂作用、发现和发展过程进行了总结 ,同时也对几种HMG

普伐他汀、依那普利和维拉帕米对SDR和SHR肝脏HMG-CoA还原酶抑制作用的比较

目的 比较普伐他汀与依那普利和维拉帕米对SDR和SHR肝脏HMG CoA还原酶的抑制作用。方法 超速离心法制备肝微粒体 ,放射性同位素方法测定肝脏HMG CoA还原酶的活性。结果 普伐他汀明显抑制肝HMG CoA还原酶的活性 ,其IC50 为 0 2 8g·L-1。普伐他汀对SHR的肝HMG CoA还原酶的抑制率为 6 3 40 %± 4 14% ;对SDR的肝HMG CoA还原酶的抑制率为 5 1 40 %± 3 98% ,两者差异有显著性 (P <0 0 1)。依那普利和维拉帕米不抑制SDR和SHR肝HMG CoA还原酶的活性 ,其对SDR和SHR的肝HMG CoA还原酶的抑制率分别为 - 0 33%± 13 35 % ,5 90 %± 2 1 12 %和 2 6 0 %± 17 38% ,4 0 0 %± 19 6 9% ,与普伐他汀相比差异有显著性 (P <0 0 1)。结论 普伐他汀对SHR肝HMG CoA还原酶的抑制强于SDR ,提示普伐他汀能阻止SHR的胆固醇合成 ,降低其血清胆固醇 ,有利于高血压治疗。而依那普利和维拉帕米不抑制肝HMG CoA还原酶 ,提示其降脂作用不是通过对肝HMG

HMG-CoA还原酶抑制剂对胃癌细胞增殖的影响

目的:研究3羟基3甲基戊二烯辅酶A3hydroxy3methylgutarylcoenzymeAHMGCoA还原酶抑制剂对胃癌细胞增殖的影响。方法:采用MTT比色法和流式细胞仪检测胃癌细胞的增殖活性和细胞周期。结果:辛伐他丁可明显降低MNK450胃癌细胞增殖活性、S期细胞比和细胞增殖指数,在浓度大于1μmol/L时,与对照组比较具有显著性差异(P<0.05)。0.2～100μmol/L5种浓度辛伐他丁作用72h后,胃癌细胞增殖抑制率分别为8.0%、18.0%、30.7%、42.6%和51.5%,同时加入10mmol/L甲羟戊酸则可逆转辛伐他丁的抑制作用。1～20μmol/L3种浓度辛伐他丁可阻止胃癌细胞由G1期进入S期;20μmol/L辛伐他丁作用36h后,胃癌细胞S期细胞比从32.1%下降至15.0%,加入10mmol/L甲羟戊酸则可逆转5μmol/L辛伐他丁对胃癌细胞周期的影响。而普伐他丁对胃癌细胞增殖活性无明显影响(P>0.05)。结论:脂溶性HMGCoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抑制胃癌细胞生长增殖,提示辛伐他丁具有抗肿瘤特性。

HMG-CoA还原酶抑制剂治疗心血管疾病的研究进展

3-羟基 - 3-甲基戊二酸单酰辅酶 A还原酶抑制剂的调脂效应及其有益作用已得到广泛证实 ;然近年来有研究表明 ,他汀类药物参与对细胞增殖的调控及其他非降脂作用 。

基础血脂水平对HMG-CoA还原酶抑制剂降脂作用的影响

目的 观察治疗前基础血脂水平对HMG CoA还原酶抑制剂降低血清总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)以及血清甘油三酯 (TG)作用的影响。方法 分析1994～ 1999年期间进行的 3项多中心临床药物试验 :辛伐他汀试验 (16 6例 ,平均年龄 5 8 9岁± 9 2岁 ) ,洛伐他汀试验(146例 ,平均年龄 5 7 9岁± 8 7岁 ) ,阿伐他汀试验 (10 5例 ,平均年龄 5 7 8岁± 9 3岁 )。治疗前血清TC≥ 5 98mmol·L-1,血清TG≤ 4 5 2mmol·L-1。按治疗前基础血脂水平分组。分别口服辛伐他汀 10mg·d-1,疗程 8周 ;或洛伐他汀2 0mg·d-1,疗程 8周 ;或阿伐他汀 10mg·d-1,疗程 6周。结果 治疗前基础血清TC、LDL C以及TG水平越高 ,HMG CoA还原酶抑制剂降低相应血脂的作用越明显。辛伐他汀、洛伐他汀或阿伐他汀降低血清TC、LDL C以及TG的幅度分别与治疗前相应的基础血脂水平呈正相关。结论 HMG

HMG-CoA还原酶基因单核苷酸多态性与冠心病的关系

目的探讨3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzymeA,HMG-CoA)还原酶基因的BsuRⅠ和ScrFⅠ等2个限制性内切酶多态位点各等位基因与冠心病(CHD)易感性和冠心病患者血脂水平变化之间的关系。方法PCR扩增203例CHD患者和100例对照组的2个多态位点相应的DNA片段,经限制性内切酶消化并电泳后确定基因型,用SPSS软件进行统计学分析。结果2个多态位点的等位基因频率和基因型频率在CHD患者组和对照组间比较差异无显著性。ScrFI多态位点AA基因型的CHD患者其TC和LDL-C水平比aa基因型的CHD患者显著增高(P=0.031,P=0.028),TC/HDL-C比值也差异有显著性(P=0.039)。结论ScrFI多态位点的A等位基因与CHD患者较高的TC和LDL-C水平以及较高的TC/HDL-C比值相关联,这在寻找CHD的危险因素和易感个体的筛查等方面可能有一定的参考意义。

HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展

HMG-CoA还原酶抑制剂与底物HMG-CoA具有类似的结构片段,能够竞争性抑制HMG-CoA还原为甲羟戊酸,有效降低胆固醇水平,为降脂药物中的首选药物,文章对这类药物的分类、结构特征、降脂作用机制、多效性研究和不良反应等几个方面进行综述。

HMG-CoA还原酶抑制剂抗动脉粥样硬化作用的非调脂机制

近年来,许多大规模的临床试验已经表明,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(statins,他汀类药物)在有或没有冠心病(CHD)的患者可显著减少心血管相关的发病率和死亡率[1～11],它们使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)发生的变化相似,但所导致的心血管事件降低的程度却不同(见表1).而且这些研究已经证实,药物的临床益处是发生在斑块逆转过程发生之前、降脂治疗的早期.