HMG-CoA还原酶抑制剂的虚拟筛选模型的建立

HMG-CoA还原酶(简称HMGR)是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低罹患心脑血管疾病的几率。虽然已经有数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性,特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。论文根据hHMGR的晶体结构,利用Dock、FlexX、Autodock 3个程序建立了hHMGR抑制剂的虚拟筛选模型,模型的可靠性通过重复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法得以验证,最后,分析各种对接软件的特点,指出了hHMGR抑制剂虚拟筛选,特别是目筛中应当注意的问题,以期为新型HMGR抑制剂的设计提供指导。

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究：基于分子对接和FlexS的叠合

HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q^2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。

HMG-CoA还原酶的活性位点分析及其抑制剂药效团模型的构建

HMG-CoA还原酶(HMG-CoA Reductase,HMGR)是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。虽然已经开发了数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性,特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本论文利用蛋白质活性位点分析程序Grid,分析了HMGR底物结合腔的形状和表面特性,在细致地分析了各类药物与HMGR具体的氢键、疏水相互作用后,结合分子对接、3D-QSAR研究结果,总结了HMGR抑制剂的药效基团模型,并提出了可行的HMGR抑制剂的设计方案,为全新HMGR抑制剂的设计和先导化合物的优化提供了可靠的信息,并对HMGR抑制剂的进一步修饰提出了可行的思路。