HMS-01的遗传毒性评价

目的检测HMS-01的遗传毒性,并对其进行临床前安全评价研究,为后续该药物进入临床试验提供支持。方法采用鼠伤寒沙门氏菌进行细菌回复突变试验(Ames试验)评价HMS-01的遗传毒性。结果HMS-01在20.6、61.7、185.2、555.6、1666.7、5000μg/皿的6个剂量下,无论有无代谢活化条件,对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。结论在本实验剂量范围内,HMS-01未见致突变性。

HMS-01在小鼠体内的药动学研究

目的研究HMS-01在小鼠体内的药动学,为后续研究、提供支持。方法采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,用建立的方法开展HMS-01在C57BL/6J小鼠体内药动学研究。分别对其进行了3个剂量单次灌胃给药、1个剂量单次静注给药的药动学研究,以获得基本药动学参数。结果小鼠药代动力学结果表明,HMS-01肠道吸收快,小鼠口服生物利用度中等(50%~70%)。HMS-01在小鼠体内的暴露水平(AUC和c_(max))随剂量的增加而增加,其中AUC随剂量的增加成线性相关。HMS-01静脉给药后,在小鼠体内的半衰期不长(约1 h);血浆清除率(CL_(tot,p))为2.8L/(h·kg),与小鼠肝血流量相当;表观分布容积(V_(SS))为5 L/kg,远大于小鼠总体液。雌雄小鼠经HMS-01口服30、60mg/kg,在AUC和F有显著差异(P<0.05),在c_(max)、AUC_(0−∞)、t_(1/2)、CL_(tot,p)、MRT、V_(SS)等参数上接近,均无显著差异。结论HMS-01在小鼠体内的药动学过程有性别差异,雌性小鼠的血药浓度时间曲线下面积、生物利用度均高于雄性。由于口服生物利用度尚可,可考虑通过口服给药途径对HMS-01治疗小鼠心衰的进一步的体内研究提供依据。

HMS-01在大鼠体内的药动学研究

目的研究HMS-01在大鼠体内的药动学,为后续研究提供支持。方法采用液相色谱-串联质谱(LCMS/MS)技术,建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,用建立的方法开展HMS-01在大鼠体内药动学研究。在SD大鼠上分别进行了1个剂量单次灌胃给药、1个剂量单次静注给药的药动学研究,以获得基本药动学参数。结果大鼠静脉注射1 mg/kg的HMS-01后,雄性与雌性大鼠血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为221和409 ng·h/ml,平均清除率分别为4.53和2.41 L/h·kg,平均血浆消除半衰期分别为0.786和1.27 h,表观分布容积分别为5.13和3.82 L/kg。灌胃给予30 mg/kg的HMS-01后,在大鼠体内血浆浓度达峰时间tmax为1.17 h,达峰浓度cmax为1243 ng/ml,消除半衰期(t1/2)为2.00 h。雄、雌大鼠AUC0-t分别为2271和8529 ng·h/ml,生物利用度分别为34.3%和69.5%。结论HMS-01在大鼠体内的药动学过程存在显著的性别差异,口服吸收较好,雌性大鼠的生物利用度远高于雄性。