Her-2/neu蛋白抑制剂在胃癌化疗中的应用

胃癌在世界范围内死亡率居于第二位,但其治疗尤其是进展期胃癌治疗,迄今尚无有效的标准方案。Her-2/neu蛋白是原癌基因Her-2/neu编码的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。在胃癌的发生、发展和侵袭性转移性上发挥着重要作用。约5.6%~30%的胃癌存在Her-2/neu蛋白过度表达。Her-2/neu蛋白过度表达与胃癌患者生存期相关,可作为预后因素。各种体内体外的临床前期试验表明抗Her-2/neu治疗的有效性,多种设计不同的临床试验也证实了抗Her-2/neu蛋白治疗在胃癌化疗中的潜力。

酪氨酸激酶抑制剂治疗Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效的单臂meta分析

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在Her-2阳性乳腺癌脑转移(BCBM)中的疗效。方法检索从建库至2022年4月11日数据库(PubMed、Cochranelibrary、Embase)中TKIs治疗Her-2阳性BCBM的临床研究,采用STATA 17.0进行meta分析。结果纳入15项研究,其中3项关于TKIs单药治疗,12项关于联合治疗,meta分析显示TKIs单药治疗的疗效欠佳,与未使用TKIs治疗相比总生存期(OS)差异不显著(P>0.05),但TKIs联合治疗的疗效改善,与未使用TKIs治疗、未使用抗Her-2治疗或仅基于曲妥珠单抗治疗相比,OS差异有统计学意义(P<0.05);中枢神经系统(CNS)进展为TKIs单药或联合药物治疗的主要进展方式,发生率为59.0%~82.2%,而TKIs联合放疗的CNS复发率降低为22.9%。结论基于TKIs的联合治疗能够改善Her-2阳性BCBM的预后,但CNS复发率仍然很高,TKIs联合放疗能够降低CNS复发率,但相关的前瞻性临床研究较少,需更多前瞻性临床研究进一步确定最佳治疗策略。

HDAC抑制剂下调乳腺癌细胞系HER-2的表达及miRNA表达谱的变化

目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂下调乳腺癌HER-2的表达机制,为乳腺癌抗HER-2治疗提供新的实验依据。方法:利用HDAC抑制剂处理HER-2阳性乳腺细胞,q PCR和Western检测HER-2基因和蛋白水平的变化,同时采用mi RNA芯片筛选HDAC抑制剂相关的mi RNA谱,q PCR验证mi RNA表达变化。结果:体外细胞实验证实HDAC抑制剂TSA和SAHA可下调乳腺癌细胞系HER-2的表达,TSA可下调BT474的HER-2基因表达,浓度为100 nmol时下调10.7%,浓度为200 nmol时下调38.9%(P<0.05)。TSA对原代细胞HER-2基因表达无明显下调(P>0.05)。SAHA对BT474中HER-2基因表达的影响,浓度5μmol/L组下调93.9%(P<0.05),而1μmol/L组无明显下调。SAHA对原代细胞HER-2基因表达下调较为明显,浓度1μmol/L时下调92.7%,浓度5μmol/L时下调87.1%。通过mi RNA芯片筛选出7条mi RNA,q PCR监测SAHA、TSA处理后,mi R-762基因表达上调2.11倍。结论:HDAC抑制剂可能通过mi RNA表达谱改变介导下调乳腺癌HER-2的表达。

SUCI02选择性抑制HER-2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化及其对HER-2/neu过表达乳腺癌细胞生长的影响

背景与目的:HER-2/neu受体过度表达与肿瘤的发生发展、对化疗的敏感性以及患者预后有关;我们通过大量筛选,发现SUCI02犤N-(4-乙氧苯基)-2-羟基酸胺犦能抑制HER2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化。本研究拟探讨SUCI02对HER-2/neu过度表达的肿瘤细胞生长的影响。方法:用免疫沉淀、免疫印迹法检测HER-2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化、酪氨酸激酶蛋白水平的变化;MTT法检测SUCI02对乳腺癌细胞的抑制作用。结果:SUCI02能抑制HER-2/neu受体的自身磷酸化,在乳腺癌MDA-MB-453m1细胞中,SUCI02对HER-2/neu受体自身磷酸化的IC50为4.34μg/ml,对HER-2/neu的表达没有任何影响。在用SUCI02处理MDA-MB-453m1细胞30min后,用培养液洗掉药物,继续培养不同时间,结果可见洗掉药物后30min,SUCI02对HER-2/neu受体磷酸化的抑制就开始恢复。SUCI02处理MDA-MB-453m1细胞后其下游靶分子MAPK和AKT激活明显受抑制,呈现剂量依赖性。SUCI02对EGFR受体酪氨酸磷酸化在最高剂量用到40μg/ml下没有明显的抑制作用。应用MTT法检测了SUCI02对过度表达HER-2/neu的MDA-MB-453m1细胞的生长抑制作用,同时应用过表达EGFR的乳腺癌MDA-MB-468细胞作为对照,结果可见SUCI02对HER-2/neu过表达的肿瘤细胞相对于过表达EGFR的肿瘤细胞有更明显的抑制作用。结论:SUCI02?

计算机辅助设计HER2/neu酪氨酸激酶小分子抑制剂及其生物活性研究

目的：用计算机辅助设计法寻找 HER2/neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法：用 MODERLAR软件模拟出 HER2/neu和 EGFR受体酪氨酸激酶的三维 (three- dimensional,3D)空间结构；根据 HER2/neu酪氨酸激酶 ATP结合区的空间结构，搜索数据库，找出候选化合物；用 Western blot方法检测化合物对 HER2/neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响； MTT法检测细胞增殖抑制作用。结果：比较 HER2/neu和 EGFR（靶蛋白）与胰岛素受体酪氨酸激酶、 FGFR1受体酪氨酸激酶和 Src酪氨酸激酶（模板蛋白）的氨基酸序列发现有 35％～ 41％的相同和 52％～ 55％的相似，用 MODELLER程序模拟出 HER2/neu和 EGFR激酶区域的 3D结构。根据 HER2/neu受体酪氨酸激酶结构模型， 3D数据库的搜索，获得潜在 HER2/neu酪氨酸激酶抑制剂化合物，经筛选、优化发现 ST2325对 HER2/neu磷酸化有明显的抑制作用，其 IC50值为 6.6μ mol/L，且抑制作用是可逆的，对 EGFR受体磷酸化没有抑制作用。 ST2325对 HER2/neu受体表达没有影响。 ST2325对 HER2/neu过表达的肿瘤细胞 MDA- MB- 453 m1的抑制作用更强，而对 EGFR过表达的肿瘤细胞 MDA- MB- 468抑制作用相对较弱，其 IC50值分别为 29.05μ mol/L和 60.40μ mol/L。结论：基于 HER2/neu的结构设计，筛选?

^(131)I-Herceptin对高表达HER-2/neu肺癌细胞增殖的影响

目的探讨^(131)I-Herceptin对高表达HER-2/neu肺癌细胞增殖的影响。方法应用Iodogen法制备^(131)I-Herceptin,用TLC测定标记率及放化纯。实验设^(131)I-Herceptin组、Herceptin组、^(131)I组和生理盐水对照组。根据药物浓度及^(131)I的放射性活度分为三组:低剂量组:5 k Bq^(131)I-Herceptin、5μg/μl Herceptin、5 k Bq^(131)I和生理盐水;中剂量组:10 k Bq^(131)I-Herceptin、10μg/μl Herceptin、10 k Bq^(131)I和生理盐水;高剂量组:20 k Bq^(131)I-Herceptin、20μg/μl Herceptin、20 k Bq^(131)I和生理盐水。MTT法检测各组对人肺腺癌Calu-3细胞的生长抑制作用。结果^(131)I-Herceptin的标记率为(78.3±3.2)%,分离纯化后放化纯为(93.8±3.4)%。^(131)I-Herceptin对人肺腺癌Calu-3细胞的免疫结合率为(61.8±2.8)%。5、10、20 k Bq^(131)I-Herceptin人肺腺癌Calu-3细胞抑制率,分别为(36.7±2.5)%、(40.3±3.2)%、(43.6±3.5)%;质量浓度为5μg/μl、10μg/μl、20μg/μl的未标记Herceptin抑制率,分别为(28.3±3.0)%、(30.5±2.6)%、(32.4±2.4)%;5、10、20 k Bq^(131)I抑制率,分别为(8.3±1.8)%、(9.8±1.0)%、(11.2±2.3)%;生理盐水对照组自然凋亡率为(3.5±0.6)%。^(131)I-Herceptin、Herceptin、^(131)I不同浓度间的细胞抑制率差异有统计学意义(P<0.05)。^(131)I-Herceptin高剂量组的细胞抑制率高于低剂量组、中剂量组(P<0.05)。高剂量组:^(131)I-Herceptin组的细胞抑制率最高,与Herceptin组的差异有统计学意义(P<0.05);与^(131)I组、对照组的差异有统计学意义(P<0.05)。结论^(131)I-Herceptin能与人肺腺癌Calu-3细胞特异性结合,并对人肺腺癌Calu-3细胞增殖有显著的抑制作用。

激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展

激素受体阳性/HER-2阴性(hormone receptor positive/HER-2 negative,HR+/HER2-)乳腺癌化疗敏感性差,新辅助化疗并未带来明显获益。新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy,NET)可以取得与新辅助化疗相似的客观缓解率和更低的毒性,成为一种有效的替代手段。同时,CDK4/6抑制剂改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局,对NET的优化选择提出了新的临床问题。在临床实践中应依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷,采用适应性研究设计,优化患者治疗策略,进行个体化、精准化治疗。本文就NET的应用价值、疗效评估及联合治疗等方面进行综述。

以HER2/neu为靶点抗肿瘤治疗研究进展

原癌基因 HER2 / neu编码一种分子量 185 k Da单链跨膜糖蛋白 - p185 ,即表皮生长因子受体 2。多种人类腺癌存在HER2 / neu扩增及过度表达。HER2 / neu过度表达与肿瘤病人不良总体预后及较短存活期相关。近年来以 HER2 / neu为靶点抗肿瘤治疗在 HER2 / neu抗体、肽疫苗。

丁酸钠对前列腺癌LNCaP细胞HER-2信号通路的影响

目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠对前列腺癌LNCaP细胞HER-2信号通路的影响,探讨其抗肿瘤作用的分子机制。方法四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测药物对肿瘤细胞增殖的影响;ho-echst 33342染色观察细胞凋亡的形态学变化,Western blot检测凋亡标志蛋白、HER2/neu、Phos-Akt、Phos-Erk等信号蛋白的表达。结果丁酸钠能够有效抑制LNCaP细胞的增殖并诱导细胞凋亡,半效杀伤剂量(EC50)为5.6mmol/L;药物能够抑制HER-2基因的转录和蛋白的表达,并抑制下游信号通路中MAPK和AKT的活化。结论丁酸钠能够阻断对前列腺癌细胞生长具有重要作用的HER-2信号通路,从而对肿瘤细胞发挥抑制作用。

靶向HER2/neu受体酪氨酸激酶抗肿瘤药物研究进展

目的介绍近年来靶向作用于HER2/neu受体酪氨酸激酶抗肿瘤药物的作用机制和其研究进展。方法检索国内外相关资料,并进行汇总、分析和综述。结果针对HER2/neu受体酪氨酸激酶的靶向抗肿瘤药物有单克隆抗体、双特异抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种类型。结论HER2/neu受体可以成为抗肿瘤有效的靶点;小分子酪氨酸激酶抑制剂将会给抗肿瘤药物的选择开辟广阔的空间。

HER-2阳性乳腺癌免疫治疗药物的研究进展

曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物的应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存得到了显著的提高,但靶向药耐药事件仍时有发生。免疫治疗作为一种新的治疗手段,对HER-2阳性乳腺癌患者具有重大临床意义。作为被动免疫治疗的一种有效手段,单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1等药物的临床应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存有了明显改善。同时,程序性死亡受体-1及其配体-1(PD-1/PD-L1)在各期临床试验中亦展示出不同的临床效益。肿瘤疫苗及过继性T细胞免疫疗法作为乳腺癌免疫治疗的另一途径,在部分试验中显示出了较好的成效,但大多数仍需深入研究。本文旨在对主动免疫治疗、被动免疫治疗、免疫检查点抑制剂及过继性T细胞免疫疗法四个方面的最新进展进行综述。

晚期胆道癌抗HER-2治疗临床研究进展

胆道癌(BTC)是起源于胆管上皮的一组恶性肿瘤,异质性高,治疗棘手,预后差,生存期短。晚期BTC的治疗既往主要依赖于化疗,新近免疫联合化疗一线治疗已获得成功;同时,随着对胆道肿瘤的基因组和蛋白组特征认识的不断加深,业已明确其分子分型,且发现了若干分子生物标志物,因此靶向药物在二线治疗BTC的研究如火如荼,正在改变BTC的治疗格局和结局。抗人表皮生长因子受体-2(HER-2)治疗,已在乳腺癌和胃癌等多种肿瘤的治疗中显著改善患者预后,现正在积极探索用于治疗BTC,初步显示了可期的美好前景。本文简要综述了抗HER-2治疗BTC的临床研究进展,提出需要进一步开展基于分子生物标志物HER-2驱动的随机对照、大规模的多中心Ⅲ期研究。

HER2/HR阳性乳腺癌治疗进展

乳腺癌是一种异质性疾病,在HER-2阳性亚型中,由于存在大量的表型和临床异质性(主要与激素受体(HR)表达有关),这种现象得到了大量数据证明。众所周知,HER-2阳性通常与更具攻击性的肿瘤表型和降低的总生存率有关,而且与内分泌治疗的获益减少有关。临床前研究证实了HER-2和雌激素受体(ER)信号转导的功能性串扰在内分泌抵抗中的作用,同时,ER信号转导也成为对HER-2阻断剂耐药的可能机制。在HER-2阳性肿瘤中,HR状况定义了两种不同的亚型,临床行为不同,对抗癌药的敏感性也不同。三重阳性亚型,即ER/PgR/Her-2阳性肿瘤,可以被认为是最类似于HER-2阴性/HR阳性肿瘤的亚型,生物学和临床结局具有实质性差异。我们认为可以考虑在该亚组中降级治疗,即对小肿瘤,低肿瘤负荷,两种激素受体高表达的肿瘤多重靶向治疗的去化学治疗,本文回顾了有关HER-2/HR阳性肿瘤的生物学和临床数据的现有文献,试图更好地定义HER-2亚型并优化HER-2靶向药物,化学疗法,内分泌治疗和细胞周期抑制剂在各个肿瘤亚型中的应用。

基于FAERS的HER-2抑制剂不良事件挖掘与分析

目的基于FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS),对7种HER-2抑制剂相关不良事件(adverse drug events,ADEs)进行挖掘分析,旨在系统了解HER-2抑制剂ADEs信息,为临床优化癌症治疗方案,减少ADEs的发生提供参考。方法通过FAERS数据库提取曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、奈拉替尼、DS-8201、妥卡替尼这7种HER-2抑制剂ADEs报告,并利用“国际医学用语词典(medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)”对纳入的ADEs进行系统归纳,再通过报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)对上述报告进行挖掘分析。结果纳入曲妥珠单抗16725份、拉帕替尼10797份、帕妥珠单抗2698份、恩美曲妥珠单抗1773份、奈拉替尼815份、DS-8201550份、妥卡替尼1581份。FAERS数据库上报的HER-2抑制剂ADEs与说明书大体一致,但更加细化。通过FAERS数据库挖掘,发现一些关联性较强的ADEs,以便于归类记忆。7种HER-2抑制剂的总信号数,以胃肠系统疾病为最多,其次是各类检验检查指标的异常(检验:血常规、尿常规等检验学指标;检查:影像学方面的结果)、全身性疾病和给药部位反应,而耳及迷路类疾病的不良事件几乎为零。结论本研究通过FAERS数据库对HER-2抑制剂ADEs的挖掘分析,较全面的比较了各药物之间的异同,为临床抗癌方案的制定及用药后监测提供了极大的便利。

酪氨酸激酶抑制剂AG825对喉癌细胞的影响

目的:通过体外实验检测酪氨酸酶抑制剂AG825对Hep-2细胞增殖及凋亡的影响,并探讨其作用机制。方法:通过MTT法观察酪氨酸酶抑制剂AG825在不同浓度及时间时对Hep-2细胞的增殖抑制作用;流式细胞仪检测其早期凋亡率;Western blot技术检测细胞内信号传导分子的表达水平的变化。结果:不同浓度的AG825对Hep-2细胞增殖均具有抑制作用,并且随着药物浓度的增大及作用时间的延长,抑制作用逐渐增强。流式细胞学检测显示:AG825促进了Hep-2细胞的早期凋亡,并具有剂量依赖性。Western blot结果显示:AG825作用以后,表皮生长因子下游的信号传导蛋白因子p-Akt和p-MAPK表达水平明显降低,并且随着药物浓度的增大,下游的信号传导因子的表达水平依次下降。结论:酪氨酸激酶抑制剂AG825能有效的抑制Hep-2细胞的生长,并促进细胞的早期凋亡。

肿瘤生物治疗的新热点——细胞、分子靶向性药物的发展

随着分子生物技术的高速发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识 ,肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。本文重点介绍了肿瘤治疗领域中近年来发展的信号转导抑制剂———阻断人类表皮生长因子受体 2 (HER 2 )的Herceptin ,阻断HER 1的ZD1839,OSI 774和C2 2 5。同时也介绍了分子靶向性药物STI5

口服CDK4/6抑制剂abemaciclib的药理与临床

Abemaciclib是一种新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂。2017年9月28日,美国FDA批准其用于激素受体阳性(HR+)/人类表皮生长因子2阴性(HER-2)的晚期或转移性乳腺癌;本品对内分泌治疗无效的乳腺癌患者提供了一种新的靶向治疗选择。Abemaciclib是FDA批准的第3个CDK4/6抑制剂,也是惟一一个可以单独使用的CDK4/6抑制剂。本文就abemaciclib的作用机制、药动学、药物相互作用、临床试验及安全性等信息做一综述,以期为临床用药提供帮助。

阳和化岩汤对HER-2高表达型乳腺癌细胞PI3K/Akt通路HER-2,PI3K,p-Akt表达的机制

目的:观察阳和化岩汤与磷脂酰肌醇-3羟基激酶(PI3K)抑制剂LY294002对乳腺癌细胞株SK-BR-3[人表皮生长因子受体-2(HER-2)高表达型]PI3K/蛋白激酶B(Akt)信号通路中HER-2,PI3K,磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)表达的影响,研究阳和化岩汤的干预机制。方法:制备阳和化岩汤肠吸收液,将乳腺癌细胞株SK-BR-3分为空白组,阳和化岩汤组,LY294002组,LY294002+阳和化岩汤组,阳和化岩汤(125 g·L-1),LY294002 (0. 05 g·L-1),阳和化岩汤+LY294002 (阳和化岩汤125 g·L-1,LY294002 0. 05 g·L-1),用药干预24 h后通过免疫组化、蛋白免疫印迹法(Western blot)检测HER-2,PI3K,p-Akt蛋白表达,通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测HER-2,PI3K,p-Akt mRNA表达。结果:与空白组比较,LY294002组,LY294002+阳和化岩汤组均能抑制乳腺癌细胞株HER-2,PI3K,p-Akt蛋白及mRNA表达(P <0. 05);阳和化岩汤组能抑制乳腺癌细胞株HER-2,p-Akt蛋白及mRNA表达(P <0. 05),但对PI3K的抑制作用不明显;联用LY294002较单用LY294002具有进一步抑制PI3K表达的作用(P <0. 05)。与阳和化岩汤组,LY294002组比较,LY294002+阳和化岩汤组能够明显抑制HER-2,PI3K,p-Akt蛋白及mRNA表达(P <0. 05)。结论:阳和化岩汤能够抑制乳腺癌脉管生成和侵袭,主要作用机制为通过干预PI3K/Akt通路,降低通路中HER-2,PI3K,p-Akt表达。