抗Hu抗体对胃肠动力障碍性疾病神经系统损伤机制的研究进展

越来越多的研究提示靶向神经元抗体特别是抗Hu抗体可对中枢神经系统和(或)肠神经系统造成不同程度的损伤,影响相关疾病的发生、发展和预后,因此明确这类抗体对神经系统损伤的机制及其与疾病的相关性对个体化诊断和治疗具有重要指导意义。本文就抗Hu抗体与副肿瘤性胃肠动力障碍性疾病、慢性假性肠梗阻、肠易激综合征等疾病的相关性及其对神经元的损伤机制作一综述。

抗Hu抗体检测在神经系统副肿瘤综合征诊断中的临床意义

目的探讨抗Hu抗体检测在神经系统副肿瘤综合征诊断中的临床意义。方法采用间接免疫荧光方法和蛋白免疫印迹法对送检至北京协和医院神经病理实验室的1500余例患者的血清和脑脊液进行抗Hu抗体检测,回顾性分析抗Hu抗体阳性患者的临床资料及诊断。神经系统副肿瘤综合征的诊断标准参照Graus等的诊断标准。结果共有27例患者抗体阳性,其中血清抗Hu抗体阳性25例,脑脊液抗Hu抗体阳性8例。临床主要表现为感觉神经元神经病、亚急性小脑变性、Lambert-Eaton综合征和抗利尿激素分泌不当综合征引起的脑病等,其中20例(74.1%)患有肿瘤,包括肺癌17例,胃癌2例,不明性质腹部肿瘤1例。7例患者未发现恶性肿瘤,包括多发性肌炎和系统性红斑狼疮(SLE)合并神经肌肉病各1例。根据Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准,27例中22例可确诊神经系统副肿瘤综合征或相关的肿瘤,抗Hu抗体的阳性预测值为81.5%。结论抗Hu抗体阳性对神经系统副肿瘤综合征的诊断具有一定意义;其相关肿瘤以肺癌,特别是小细胞肺癌最常见。其他自身免疫性疾病偶可见抗Hu抗体阳性,需要全面检查和密切随访以排除恶性肿瘤的可能。

非小细胞肺癌外周血抗Hu抗体水平与远处转移的相关性

目的:检测非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者外周血抗Hu抗体水平与健康志愿者抗Hu抗体水平进行比较,并分析其与肿瘤转移部位和多种临床病理变量间的关系。方法:收集济南军区总医院肿瘤科2013年6月至2013年12月NSCLC患者外周血清标本75例,同时收集成年健康志愿者外周血清标本100例(除外肿瘤及神经系统疾病史)作为阴性对照,按照酶联免疫吸附试验原理,检测175例血清抗Hu抗体表达。纳入研究的变量主要包括:75例NSCLC患者的性别、年龄、组织类型、核分化级别、EGFR突变状态、肿瘤标志物(CEA、CY21-1和NSE)水平及远处转移部位(脑转移、骨转移及其他部位转移)。结果:肺癌患者外周血抗Hu抗体水平[(40.00±35.76)ng/ml]显著高于健康人群[(16.40±8.19)ng/ml,P=0.000]。75例患者中有62.67%(47/75)抗Hu抗体高水平表达,37.33%(28/75)呈低表达。外周血抗Hu抗体水平与患者脑转移(P=0.015)显著相关;81.81%(9/11)的脑转移患者检测到高水平的抗Hu抗体,但仅仅50.00%(32/64)的非脑转移患者检测到高水平的抗Hu抗体;抗Hu抗体水平与患者性别、年龄、组织类型、分期、EGFR突变、CEA水平、CY21-1、NSE、骨转移及其他部位转移无关(P>0.05)。多变量回归分析显示,外周血中抗Hu抗体水平是预测脑转移的独立变量(P=0.015)。结论:非小细胞肺癌患者外周血中抗Hu抗体呈高水平,与脑转移显著相关。抗Hu抗体在非小细胞肺癌脑转移中的作用机制尚需进一步明确。

抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病三例临床特点分析

目的分析3例抗 Hu抗体相关副肿瘤周围神经病的临床特点。方法回顾性分析2015年7月至2017年7月于中日医院神经科诊治的3例抗 Hu抗体相关副肿瘤周围神经病患者的临床表现、实验室检查、影像学及神经电生理特点。结果 3例患者中男1例,女2例,年龄分别为66、58、59岁。患者主要临床表现为肢体疼痛(3例)、体位性低血压(2例)与麻痹性肠梗阻(1例)、步态不稳和共济失调(1例),1例脊髓 MRI检查可见脊髓后索病变,2例胸部CT检查发现占位性病变;3例腰穿脑脊液常规、生化检查结果正常范围,血清及脑脊液抗 Hu抗体均为阳性;神经电生理检查结果显示感觉神经动作电位(SNAP)波幅下降为著伴运动纤维受累,皮肤交感反应测定2例未引出波形,另1例潜伏期延长。病程早期,针对肿瘤治疗或未发现肿瘤患者行免疫调节治疗可部分缓解周围神经症状。结论抗 Hu抗体相关副肿瘤周围神经病以感觉纤维受累及自主神经病变为著,伴有运动纤维受累,血清及脑脊液 Hu抗体检测有助于诊断,肺部肿瘤筛查及早期治疗可部分改善患者周围神经症状。

观察副肿瘤神经综合征患者抗Hu抗体对培养胎鼠神经细胞N-cadherin的表达及意义

目的观察副肿瘤神经综合征(PNS)患者自身抗体(抗Hu抗体)对胎鼠培养神经细胞的直接影响及N-cadherin的表达,探讨PNS免疫学的发病机制。方法实验组抗Hu抗体阳性PNS患者血清IgG、对照组血清IgG添加到由胎儿鼠脑分离出的培养神经细胞,观察细胞的变化,通过免疫组化观察N-cadherin的表达。结果实验组添加抗Hu抗体阳性IgG的培养神经细胞可见细胞互相融合,突起出现粗而长相互连接的形态变化,免疫组化发现大量N-cadherin的表达;而对照组未看到上述细胞形态的变化,免疫组化也未发现N-cadherin的表达;各组均未发现凋亡的神经细胞。结论抗Hu抗体可能通过诱导N-cadherin的表达,或者在抗Hu抗体IgG片段中存在着另外的某种物质,从而促进神经细胞聚集及突起的增粗伸长,因而影响了神经细胞的正常功能。这种效应推测抗Hu抗体不是直接与对应抗原发生了免疫反应引起发病,而可能是在血清抗体IgG片段中存在着抗体以外的致病因子参与了PNS的发病过程。

抗Hu抗体脑炎临床特点(附2例报告及文献复习)

边缘系统脑炎（limbic encephalitis,LE）主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回等边缘结构,以急性或亚急性起病,临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢系统炎性疾病;传统的细胞内抗原（如Hu、Ma2/Ta及CV2/CRMP5）抗体相关性边缘性脑炎通常与肺癌、睾丸癌或其他系统性肿瘤相关,临床少见。 本文报告2014年我院确诊的2例不伴肿瘤的抗Hu抗体脑炎患者,并结合国内报道的患者特点与近年来的研究进展进行综合分析。

14例抗Hu抗体阳性神经系统副肿瘤综合征临床特征分析

目的探讨抗Hu抗体阳性神经系统副肿瘤综合征(PNS)的临床特征。方法收集2016年1月至2020年9月郑州大学第一附属医院收治的抗Hu抗体阳性的确诊PNS的患者,均依据2021年副肿瘤综合征更新诊断标准及PNS诊断评分系统(PNS-Care Score)进行诊断。患者均随访至2021年8月,分析其临床表现、治疗及预后。结果共收入14例PNS患者,男8例、女6例,年龄42~74岁,平均(58.93±9.50)岁。14例PNS患者中表现为周围神经病9例(64.3%),其中7例(50.0%)为感觉运动神经病、2例(14.3%)为感觉神经元病,表现为边缘性脑炎和快速进展性小脑综合征各2例(14.3%)、脑干脑炎1例(7.1%);合并小细胞肺癌11例(78.6%),乳腺癌、胸腺瘤及B细胞淋巴瘤各1例(7.1%)。14例中11例(78.6%)在肿瘤确诊之前出现神经系统症状,延迟诊断15 d至14个月,中位延迟时间为4.00(2.00,6.00)个月。14例PNS患者中,8例接受肿瘤治疗,8例接受免疫治疗,其中甲泼尼龙冲击6例、丙种球蛋白治疗2例,3例仅接受对症治疗;3例病情好转,11例死亡。截至2021年8月,14例PNS患者的中位生存时间为12.00(4.75,16.50)个月。结论本组抗Hu抗体阳性的PNS临床表现多样,以周围神经病最多见,均合并肿瘤,以小细胞肺癌为多,总体预后差。早期诊断并及时治疗原发肿瘤可能是改善PNS预后的关键。

抗HU抗体阳性副肿瘤性小脑变性1例及文献复习

副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degenertion,PCD)又称亚急性小脑变性(subacute cerebellar degeneration,SCD),是神经系统副肿瘤综合征(praneoplastic neurological syndrome,PNS)引起神经系统的典型损害之一,神经系统副肿瘤综合征(PNS)是一种罕见的副肿瘤综合征,并不是由肿瘤转移或直接浸润到神经系统引起,是由免疫反应的改变引起。是一种与恶性肿瘤相关但原因不明的小脑非转移性病变。本文报道1例以副肿瘤性小脑变性为首发症状的肺癌病例,加强临床医生对该病的认识。该患者即以双下肢行走不稳收入院,表现为小脑受损的症状与体征,脑干受损症状与体征未表现。检查脑脊液生化示,葡萄糖4.73 mmol/L,微量总蛋白548.00 mg/L;脑脊液抗酸、墨汁染色阴性。脑脊液常规示,红细胞数0,白细胞26个/mm^3;副肿瘤相关抗体抗Hu抗体阳性。行胸部增强CT示,左肺上叶前段占位病变,考虑新生物;左肺上叶尖后段纤维条灶索;纵隔内及左肺门区多发淋巴结肿大。结合患者临床表现和辅助检查,临床诊断为副肿瘤性小脑变性。早期诊断副肿瘤性小脑变性对于及时发现和根除宿主体内的肿瘤至关重要,尤其小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。有条件可在血液和脑脊液中检测特定的抗神经元抗体,目前发现许多抗神经元抗体与PCD有关,并且对特定的肿瘤类型的早期诊断提供依据,如抗Hu抗体提示小细胞肺癌,抗Yo抗体提示乳腺、卵巢等肿瘤。该病总体预后不良,应积极采取综合治疗手段,控制肿瘤的转移及复发,以提高患者生存质量,延长生存时间,改善生存率。

抗Hu抗体阳性副肿瘤性边缘叶脑炎1例

副肿瘤神经综合征(PNS)是指由肿瘤继发的自身免疫反应而导致周围、中枢、自主神经系统受累的临床综合征,若边缘叶系统受累则称为副肿瘤性边缘叶脑炎。在PNS患者脑脊液或血清中可发现肿瘤神经抗体,抗Hu是其中的一种特异性抗体。本文报告1例副肿瘤性边缘叶脑炎患者(抗Hu抗体阳性),通过查阅相关文献进一步深入学习。1 病例资料患者,女,50岁,主因头晕14 d,右侧肢体麻木11 d,记忆力减退7 d于2016年12月1日入我院。

儿童单纯疱疹病毒脑炎合并抗NMDAR和抗Hu抗体双重阳性自身免疫性脑炎的临床特点(附1例报告)

目的探讨儿童单纯疱疹病毒感染合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)和抗Hu抗体双阳性自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)的临床特点。方法回顾分析作者医院神经内科收治的1例单纯疱疹病毒性脑炎合并抗NMDAR、抗Hu抗体双阳性AE患者的临床资料。结果患者女,9岁。以发热、头痛起病,随后出现惊厥,脑脊液常规生化检测异常,脑脊液单纯疱疹病毒1型DNA(+),头颅MRI示右侧颞叶为主区域受累,诊断为单纯疱疹病毒脑炎。数周后患者再发头痛,并出现情绪异常、上肢震颤,脑脊液单纯疱疹病毒1型DNA(-),抗NMDAR抗体IgG 1∶10,抗Hu抗体IgG(+),最终诊断为AE(抗NMDAR、抗Hu双阳)。给予丙种球蛋白及激素治疗后患者情绪稳定,震颤消失,头痛缓解。结论单纯疱疹病毒脑炎合并免疫性脑炎临床表现可能不典型,尽早完善相关抗体检测并及时复查有助于诊断,早期免疫治疗或可使患者获益。

多脑神经并感觉运动神经广泛受累的抗Hu抗体相关神经副肿瘤综合征一例

1病例报告患者女,57岁。因“四肢麻木、视物成双9个月,加重伴步态不稳、饮水呛咳3个月余”于2019-09-24入院。9个月前因“上呼吸道感染”后出现双手麻木、视物成双,渐发展到四肢麻木,右侧肢体较左侧明显,行走尚可。3个月前开始出现步态不稳、饮水呛咳、声音嘶哑。无头晕、头痛,无大小便障碍,无汗腺分泌异常等。

抗Hu抗体阳性副肿瘤边缘叶脑炎伴抗利尿激素分泌异常综合征1例

副肿瘤综合征是由于器官或组织在远离原发肿瘤或转移部位受损而出现的症状或体征。与肺癌相关的副肿瘤综合征可损害各种器官功能,包括神经、皮肤、血液、内分泌和眼部肾脏等。肺癌的组织学类型与相关综合征密切相关,其中,最常见的两种分别是鳞状细胞癌恶性肿瘤的体液高钙血症和小细胞肺癌中抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone,SIADH)。神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologic syndromes,PNS)即指肿瘤在中枢神经系统和周围神经、肌肉系统出现的远端效应,是一种针对神经系统某些靶抗原的自身免疫疾病,即可出现原发灶的症状,也可PNS及原发疾病同时发生,但大多数PNS一般先出现神经、肌肉症状,甚至某些个案在发现神经系统症状后很长一段时间才发现原发灶。

Hu抗体测定在副肿瘤性神经综合征随访中的价值

The long- term evolution of Hu antibody (Hu- Ab) titers in patients with paraneoplastic neurologic syndromes (PNSs) is not known. Described is the evolution of Hu- Ab titers in 35 patients with PNS with a median follow- up of 32 months (range 6 to 108 months). No correlation was observed between Hu- Ab titers and neurologic outcome, tumor evolution, or type of treatment. Serial Hu- Ab determinations are not useful for monitoring the clinical outcome of patients with PNS.

特异性神经元抗核抗体——Hu抗体的研究

为探讨Ｈｕ抗体在神经系统副肿瘤综合征（ＰＮＳＮＳ）发病中的作用。用亲合免疫细胞组织化学ＡＢＣ法及免疫印迹技术测定１７例患者血清、脑脊液及尿液中的Ｈｕ抗体。结果显示１７例患者血清中Ｈｕ抗体滴度为１∶１０００至１∶６４０００；脑脊液（１５例）中滴度为１∶１０～１∶４０００；尿液（５例）中滴度为１∶２０～１∶２００。Ｈｕ抗体识别的抗原分子量为３５～４０万。提示Ｈｕ抗体是与ＰＮＳＮＳ有关的一种高度特异性自身抗体，ＰＮＳＮＳ可能为一种自身免疫性疾病，Ｈｕ抗体在致病过程中起重要作用。

特异性神经元抗Hu抗体对小细胞肺癌早期诊断价值的研究

目的 探讨特异性神经元抗Hu抗体对小细胞肺癌 (SCLC)早期诊断的价值。方法 采用亲合免疫细胞组织化学卵白素 生物素过氧化物酶复合物法 (ABC法 )、蛋白免疫印迹法 (Westernblot)对 98例SCLC患者的血清进行检测 ,分析其临床意义。结果 (1)亲合免疫细胞组织化学ABC法在约 40 %不伴神经系统副肿瘤综合征 (PNSNS)的SCLC患者血清中检测出特异性神经元抗体 ,滴度为1∶10 0 0～ 1∶80 0 0 ;在约 89%伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出特异性神经元抗体 ,滴度为 1∶10 0 0～1∶64 0 0 0 ;(2 )Westernblot在不伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出 2例可识别正常人大脑神经元细胞核提取物中分子量为 3 5 0 0 0～ 40 0 0 0蛋白和 40 0 0 0的HuD克隆纯化蛋白抗原 ;在伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出 16例可识别上述蛋白抗原 ;(3 )正常人血清中未检测出特异性神经元抗体。结论 特异性神经元抗Hu抗体对SCLC的早期诊断具有重要意义 。

副肿瘤综合征抗Hu抗体对培养神经细胞的直接影响

目的研究副肿瘤综合征(PNS)自身抗体(抗Hu抗体)对培养神经细胞的直接影响。方法抗Hu抗体阳性PNS患者血清IgG、对照组血清IgG添加到由胎鼠脑分离出的培养神经细胞,观察有无细胞的凋亡。对照组血清IgG为：(1)AB型健康人标准血清；(2)无神经损害症状的抗Hu抗体阴性痛患者血清；(3)重组Hu蛋白吸附后的抗Hu抗体阳性患者血清。结果添加抗Hu抗体阳性PNS患者血清IgG的培养神经细胞互相融合,由粗而长的突起相互连接,而对照组未看到上述变化。各组均未发现凋亡的神经细胞。结论抗Hu抗体未能引起神经细胞的凋亡或死亡,推测是诱导了接触因子的表达促进了细胞的分化。

抗Hu抗体在诊断系统性红斑狼疮中枢神经系统病变中的意义

目的 通过检测抗Hu抗体 (AHuA) ,评价其在诊断系统性红斑狼疮中枢神经系统病变 (CNS SLE)中的意义。方法 以神经马赛克生物薄片中神经元细胞为抗原 ,应用间接免疫荧光方法分别测定 182例病人和健康献血者血清 ,包括系统性红斑狼疮 (SLE)病人 96例 ,其中 2 0例为CNS SLE病人 ;其他结缔组织病病人 5 1例 ,其中 3例伴中枢神经系统病变 ;健康献血者 3 5例。结果 血清检测抗Hu抗体共 2 2例阳性 ,其中 17例为CNS SLE病人 ,敏感性 85 .0 % ( 17/2 0 ) ,特异性73 .9% ( 17/2 3 ) ;2例为系统性红斑狼疮非中枢神经系统病变 (非CNS SLE)病人 ,敏感性 2 .6% ( 2 /76) ;3例为其他结缔组织病病人 ,敏感性 5 .9% ( 3 /5 1) ,1例病人 1年后发展为SLE ,且出现精神症状。CNS SLE病人的抗Hu抗体阳性率明显高于非CNS SLE和其他结缔组织疾病者及健康献血者(P <0 .0 0 1)。结论 抗Hu抗体对CNS SLE的诊断有重要意义。

抗γ-氨基丁酸B型受体、抗Hu抗体双重阳性自身免疫性脑炎一例报道并文献复习

自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的脑炎。自身免疫性脑炎的相关抗体依据神经细胞抗原位置可以分为2类:抗细胞内抗原抗体(抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗体)和抗细胞表面抗原抗体[抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI 1)、γ-氨基丁酸B型(GABAB)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体(AMPAR)、接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)、二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体等]。少数自身免疫性脑炎患者会同时出现2种或2种以上抗神经细胞抗体阳性,出现这种多重抗神经细胞抗体阳性或者抗体叠加现象的原因,需要结合临床具体情况进行分析。笔者现报道1例经山东大学第二医院神经内科收治的抗GABAB受体、抗Hu抗体双重阳性自身免疫性脑炎患者的诊治经过,以期为临床工作者提供参考。

5年随访未见肿瘤发生的抗Hu抗体阳性副肿瘤综合征1例

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)是指由恶性肿瘤继发的自身免疫反应而导致中枢神经系统、周围神经系统、自主神经系统或肌肉损害的临床症候群。PNS临床少见,仅约1%的成年恶性肿瘤患者并发PNS[1]。约79.4%的患者神经系统症状早于肿瘤发现,肿瘤确诊晚于PNS的平均时间为20个月,但有的病例超过5年随访仍未见肿瘤发生[1,2]。另外,PNS中伴听力损害的病例极少,目前国内外仅见个案报道。笔者现报告1例伴听力下降的5年随访仍未发现肿瘤的PNS患者的临床资料和诊治过程,并回顾相关文献,以期为临床工作者提供参考。

抗锌指蛋白4抗体、抗Hu抗体双阳性的边缘性脑炎一例

报道1例抗锌指蛋白4(ZIC4)抗体、抗Hu抗体双重阳性的边缘性脑炎,患者中年女性,因记忆力下降、行走不稳、下肢麻木2个月余入院,临床主要表现为认知下降、共济失调、双下肢感觉障碍,磁共振示双侧颞叶、海马异常信号,肌电图示感觉神经损害,查血和脑脊液抗ZIC4抗体、抗Hu抗体双重阳性,其他各项检查未发现肿瘤。主要诊断为边缘性脑炎合并亚急性小脑变性、亚急性感觉神经元病,副肿瘤神经综合征。考虑存在潜在的肿瘤风险,需要长期随访。类似病例国内较少报道,以期引起临床医师的重视。