胆汁酸谱在诊断妊娠期肝内胆汁淤积症和高胆汁酸血症中的价值

目的:探讨胆汁酸谱在诊断妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)和无症状高胆汁酸血症(asymptomatic hypercholanemia of pregnancy,AHP)中的价值。方法:选取正常妊娠者100例、ICP患者60例、AHP患者30例,采用高效液相色谱串联质谱(high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)分析各组胆汁酸含量,并通过建立正交偏最小二乘判别分析(orthogonal projections to latent structures,OPLS-DA)模型,寻找ICP组和AHP组差异性的胆汁酸。利用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析两者差异性胆汁酸以及联合指标的诊断效能。结果:15种胆汁酸中,除鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)外,其余胆汁酸的含量在3组间差异均有统计学意义(P<0.05);通过OPLS-DA模型找到ICP组和AHP组差异性的胆汁酸为牛磺结合型胆酸(taurocholic acid,TCA)、牛磺结合型鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid,TCDCA)、甘氨结合型胆酸(glycocholic acid,GCA)、甘氨结合型鹅脱氧胆酸(glycohenodeoxycholic acid,GCDCA)、牛磺结合型熊脱氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)。ROC结果显示,TCA的诊断效能最高,曲线下面积(area under curve,AUC)为0.808,联合TCA、TCDCA、GCA、GCDCA、TUDCA诊断ICP的效能更高,AUC为0.967,灵敏度为90.6%,特异度为98.0%。结论:ICP和AHP的胆汁酸谱有差异,利用OPLS-DA模型找到的差异性胆汁酸可以作为两者鉴别诊断的一种重要方法。

测定15种胆汁酸亚型在妊娠期胆汁淤积症与高胆汁酸血症的鉴别诊断

目的:研究妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者血清中15种胆汁酸亚型的变化,实现ICP妊娠期内高胆汁酸血症(AHP)的鉴别诊断。方法:收集2017年1月至2018年10月于南京市妇幼保健院住院的AHP患者血清69例、ICP患者血清25例及正常孕妇血清30例。采用API 4500MD LC-MS/MS串联质谱仪测定血清标本中15种分型胆汁酸含量,包括胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)、石胆酸(LCA)、甘氨胆酸(GCA)、甘氨脱氧胆酸(GDCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)、甘氨石胆酸(GLCA)、牛磺胆酸(TCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)及牛磺石胆酸(TLCA)。结果: API 4500MD LC-MS/MS串联质谱仪检测15种胆汁酸线性良好,AHP、ICP患者血清总胆汁酸含量均超出正常范围,15种分型胆汁酸均较正常孕妇高,其中ICP患者的GCA、TCA、TCDCA浓度高于AHP患者,差异有统计学意义( P <0.05),15种胆汁酸分型水平较正常孕妇升高,差异均有统计学意义( P <0.05)。结论: TBA在AHP诊断中具有重要意义,超高液相色谱串联质谱法能有效分离并定量检测人血清中15种胆汁酸水平。TBA的15个分型中甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸对鉴别AHP与ICP具有很好的诊断价值。

2例钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病患儿临床分析

钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病是近年来新发现的一种遗传性胆汁酸代谢障碍性疾病,本研究旨在提高对NTCP缺陷病的认识,选取华中科技大学附属湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科分别以生长发育落后及黄疸就诊的2例患儿,虽临床表现不同,但均发现有顽固性的高胆汁酸血症,并伴有25-羟维生素D下降,行基因分析发现SLC10A1突变,临床确诊为NTCP缺陷病,经积极对症治疗后临床症状缓解,预后较好。该研究提示,对于显著而持续性的高胆汁酸血症的新生儿及儿童患者,需考虑NTCP缺陷病可能。NTCP缺陷病患儿远期可能出现身材矮小等生长发育落后情况,生长激素或可改善NTCP缺陷病患者的终身高。

钠-牛磺胆酸共转运多肽缺陷患儿的肝功能及基因特点

目的探讨钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病患儿的肝功能及基因特点。方法选取经基因测序确诊的NTCP缺陷病患儿(n=11)及其父母(n_(父)=11,n_(母)=11)为研究对象,收集NTCP缺陷病患儿的年龄、出生史、家族史及新生儿期黄疸等一般临床资料;抽取患儿入院治疗前空腹静脉血,检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)及胆汁酸(TBA);抽取患儿及父母外周血采用高通量测序法进行基因检测,对患儿突变基因与其父母基因进行Sanger验证,并运用Rare Exome Variant Ensemble Learner(REVEL)、Sortig Intolerant from Tolerant(SIFT)、PolyPhen-2、Mutationtation Taster、Genomic Evolutionary Rate Profiling(GERP^(+))综合性预测软件对突变位点进行危害预测;随访患儿1年,检测血清ALT、AST、TBA、TBIL、DBTL及IBIL等肝功能指标。结果11例NTCP缺陷病患儿,男6例(54.5%)、女5例(45.4%),确诊年龄40~221d、平均(99.82±69.63)d,血清ALT、AST、TBA、TBIL、DBIL及IBIL升高分别为8例(72.7%)、8例(72.7%)、11例(100%)、6例(54.5%)、7例(63.6%)及4例(36.4%);所有患儿均为SLC10A1基因(c.800C>T)纯合突变,父母为(c.800C>T)突变携带者,除检测到与疾病表型高度相关的SLC10A1基因突变外,还检测到与临床相关性不明确突变位点134个;治疗后患儿随访肝功能指标,除TBA外,其余指标下降良好,随着访时间延长TBA呈现下降趋势。结论NTCP缺陷病患儿肝功能异常以TBA增高为主要特征;SLC10A1基因突变是直接原因,已发现多个突变位点可致病,目前c.800C>T是热点突变,患者可呈杂合或纯合突变。

血清游离胆汁酸CA,LCA及胎盘HIF-1α表达水平与ICP患者不良妊娠结局的相关性研究

目的探究血清游离胆汁酸胆酸(cholic acid,CA)、石胆酸(litho cholic acid,LCA)以及胎盘组织缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表达水平与妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)患者不良妊娠结局间的关系。方法选择2020年3月~2021年4月于广东省东莞市第八人民医院就诊的妊娠期肝内胆汁淤积症患者48例和无症状高胆汁酸血症(asymptomatic hypercholanemia of pregnancy,AHP)70例作为研究对象,分别记为ICP组和AHP组。所有孕妇分娩前抽取静脉血用于检测肝功能指标[总胆汁酸(TBA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]以及胆汁酸亚型[胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)、石胆酸(LCA)]水平。产妇分娩后,记录两组产妇的妊娠结局,留取胎盘组织检测HIF-1α的阳性表达率。比较ICP产妇和AHP产妇一般临床指标间的差异并探究影响产妇不良妊娠结局的独立相关因素。结果ICP组和AHP组产妇TBA(46.54±6.58μmol/L vs 47.21±6.38μmol/L),ALT(38.26±5.37 U/L vs 36.58±5.72 U/L),AST(28.48±3.54 U/L vs 28.92±3.85 U/L)组间差异无统计学意义(t=0.639~1.889,均P>0.05);ICP组和AHP组产妇CA(3.78±0.63μmol/L vs 1.24±0.56μmol/L),LCA(7.86±0.54μmol/L vs 1.13±0.17μmol/L)组间差异有统计学意义(t=26.100~113.936,P<0.001)。ICP组产妇HIF-1α阳性表达率(68.75%)显著高于AHP组(41.43%),差异有统计学意义(χ^(2)=12.359,P<0.05)。ICP组不良妊娠结局的发生率显著高于AHP组(50.00%vs 28.57%),差异有统计学意义(χ^(2)=5.591,P=0.018)。TBA,CA,LCA以及HIF-1α均是影响不良妊娠结局的独立相关因素(Waldχ^(2)=6.516,7.215,8.446,8.516,P=0.008,0.038,0.042,0.016)。结论ICP产妇血清CA,LCA显著高于AHP组,HIF-1α高表达与ICP不良妊娠结局间存在显著的相关性。

SLC10A1基因致病性变异携带者表现为暂时性婴儿高胆汁酸血症和胆汁淤积症1例

目的探讨1例SLC10A1基因致病性变异携带者的临床特征及基因检测结果,为临床诊治提供参考。方法 2017年8月,暨南大学附属第一医院收治1例暂时性高胆汁酸血症和胆汁淤积症婴儿。回顾性分析其临床特征、辅助检查结果及基因检测发现。结果患儿为胎龄35^(+2)周早产儿,1月龄时因"肺炎"住院,发现血清总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素及γ-谷氨酰转肽酶均升高。1.3月龄时总胆汁酸仍明显升高,其余指标有所改善。1.9月龄时复查,血清总胆汁酸仍升高。考虑可能为钠牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)缺陷病。3月龄时患儿及其父母接受了SLC10A1基因检测,患儿及其父均为高频变异c.800C>T(p.Ser267Phe)携带者,而母亲基因型为野生型。患儿4月龄时血清总胆汁酸水平最终降至正常。结论在早产和高胆红素血症等因素的参与下,部分SLC10A1基因致病性变异携带者可能出现婴儿早期高胆汁酸血症和胆汁淤积症等类似NTCP缺陷病的生化改变。

一例钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病患儿临床和遗传学分析

钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病是SLC10A1基因变异引起的遗传性胆汁酸代谢病。本研究报道一例NTCP缺陷病患儿的临床及遗传学特征。患儿,男,因皮肤巩膜黄染3月余就诊。查体皮肤及巩膜中度黄染,肝脏肿大;转氨酶、总胆汁酸及胆红素升高,以结合胆红素升高为主,伴25-OH-Vit D水平降低;肝组织病理示肝细胞气球样变,部分肝细胞内淤胆,肝小叶结构破坏,汇管区炎性细胞浸润。予醋酸泼尼松抗炎,以及护肝和补充脂溶性维生素等治疗,转氨酶和胆红素等逐渐恢复正常,但胆汁酸水平仍高。17.2月龄时行SLC10A1基因分析,发现患儿为c.800C>T(p.Ser267Phe)突变的纯合子,其父母均为该变异携带者,确诊NTCP缺陷病。现已随访至34.3月龄,患儿体格及神经行为发育正常,黄疸消退,肝脏大小、质地和肝功能均恢复正常,但胆汁酸仍高。