TUBB4A基因突变致非典型伴基底节和小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良一例

患者男性,31岁。因双下肢僵直无力、行走不稳20年,为改善运动功能于2018年7月12日入院。患者11岁时(1998年)无明显诱因出现渐进性双下肢僵直、无力,行走时双足尖朝内、膝关节内翻,抬腿困难,偶尔发生跌倒,双上肢未见异常,当地医院诊断为“脑瘫”。自发病以来症状呈进行性加重,姿势异常十分明显,为改善其运动症状曾于18岁时(2005年)行双足跟腱延长术,术后步态稳定性虽略有改善,但病情仍继续进展尤其是行走不稳;26岁时(2013年)因车祸导致左侧胫骨骨折,行胫骨内固定术;术后2年即患者28岁时(2015年)取出内固定物,其后脱离拐杖不能独立行走,近2年来,逐渐丧失独立行走和站立能力,入院前6个月曾于外院施行冲击波、腊疗和运动功能康复训练,但疗效甚微,肢体功能无明显改善;病程中无肢体麻木和感觉异常,无大小便障碍。

青少年起病的伴基底节区和小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良患者1例的TUBB4A基因变异分析

目的探讨1例青少年起病的伴基底节区和小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良(H-ABC)患者的临床特征与遗传学病因。方法选取2018年3月于南京医科大学第一附属医院就诊的1例H-ABC患者为研究对象。收集患者的临床资料,抽取患者及其父母的外周静脉血样,用全外显子组测序(WES)对患者进行检测,对候选变异进行Sanger测序家系验证和致病性分析。结果患者为31岁男性,表现为发育迟缓、认知下降及步态异常等。WES检测结果提示其TUBB4A基因存在c.286G>A杂合变异,Sanger测序结果显示患者父母均未携带该变异。经SIFT在线软件分析,该变异位点编码的氨基酸具有高度的进化保守性。该变异已被人类基因突变数据库(HGMD)收录,人群携带频率低。经PyMOL软件构建3D结构显示,该变异对编码蛋白结构及功能可能产生有害的影响。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,该变异被评级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting)。结论TUBB4A基因c.286G>A(p.Gly96Arg)变异可能是H-ABC患者的遗传学病因。上述发现进一步丰富了TUBB4A基因的变异谱,为患者的早期确诊提供了依据。

β微管蛋白4A基因新突变致非典型伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良一例并文献复习

目的 探讨β微管蛋白4A （TUBB4A）基因新突变致非典型伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良（H－ABC）的临床、影像、基因学特征及发病机制，以提高对该病认识。方法 回顾性分析1例明确诊断的非典型H－ABC患者的临床表现、神经心理评估、神经影像及基因检测结果，总结其临床、神经影像学及基因学特点。结果 本例非典型H－ABC患者主要以进行性痉挛性瘫痪、轻度小脑共济失调和轻度认知功能障碍为主要临床症状。神经影像检查显示，双侧中脑腹侧、内囊后肢、侧脑室后角旁及半卵圆中心对称分布斑片状稍长T2高信号影，及液体衰减反转恢复（FLAIR）序列呈稍高信号影，双侧尾壳核及小脑半球形态及信号未见异常。18F－脱氧葡萄糖－正电子发射断层扫描（18F－FDG－PET）检查显示，患者与相同年龄和性别的正常者相比，脑干、小脑及尾壳核区域18F－FDG代谢水平明显降低。基因检测发现，在TUBB4A基因外显子区域有一处错义杂合突变位点c.70G〉A（鸟嘌呤→腺嘌呤），导致氨基酸改变（p.G24R，甘氨酸〉精氨酸），人类基因突变数据库（HGMDpro）中未见报道；患者父母均未携带该突变；突变致病性预测软件分析显示其为有害突变，表明该处错义杂合突变为新生致病性突变。结论 TUBB4A基因突变的多样性导致不同程度的皮层下白质、小脑及尾壳核功能性和/或结构性损伤，进而造成H－ABC的临床症状和神经影像呈非典型表现，TUBB4A基因检测分析有助于明确H－ABC诊断。

伴基底核小脑萎缩的髓鞘形成低下一家系临床与TUBB4A基因突变分析

目的分析并确定一个伴基底核小脑萎缩的髓鞘形成低下（HABC）家系的临床特点与TUBB4A基因突变特点，为本患者家庭提供准确的遗传咨询及产前诊断打基础，同时也为我国患儿在HABC疾病诊断方面提供经验。方法收集2014年12月就诊于北京大学第一医院儿科1例HABC先证者及其家系成员临床资料，进行临床特点分析，包括病史、体征、头颅MRI、生化检查及代谢筛查；通过目标靶向一高通量测序技术对先证者及其家系成员进行遗传性白质脑病相关基因包筛查，对发现的遗传变异进行Saner测序验证，明确基因突变类型，进行分子遗传学特点分析。结果临床特点：先证者以眼球震颤为首发症状，随后出现智力运动发育落后、肌张力异常及共济失调，头颅MRI提示脑白质髓鞘化不良、小脑及基底核区萎缩，临床诊断为HABC。遗传学特点：先证者发现TUBB4A存在C．974G〉T的杂合错义变异，该变异导致第325号氨基酸由TO变为Leu（P．Trp325Leu）。先证者之表型正常父母本位点为野生型。结论本研究中先证者临床表现符合HABC的特点，HABC临床诊断成立。先证者TUBB4AC．974G〉T（P．TW325Leu）为新生致病性突变，为国际上尚未报道的新突变，扩展了TUBB4A的突变谱。明确了HABC一家系临床与分子遗传学特征，为准确的遗传咨询和进一步的产前诊断打下了基础。此为国内首次报道TUBB4A突变导致HABC。