HIF-1α和HIF-PHI在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展

慢性肾脏病已成为全球公共卫生的重大挑战,心血管疾病是其首要致死原因。血管钙化表现为钙和磷酸盐矿物质在动脉壁的病理性沉积,可导致血管硬化、管腔狭窄,不仅影响肾脏的血流供应,还增加心血管疾病的风险。在慢性肾脏病的病理环境下,肾脏持续处于低氧状态,低氧诱导因子-1α(HIF-1α)作为关键的转录因子,对细胞适应低氧环境至关重要。HIF-1α通过促进血管平滑肌细胞成骨样分化等多条途径,影响慢性肾脏病血管钙化的进展。低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(HIFPHI)是肾性贫血的新型口服治疗药物,可以通过激活人体对缺氧的自然生理反应,抑制HIF的降解以促进红细胞生成,增加内源性促红细胞生成素的产生。HIF-PHI有促进血管钙化的可能,其促钙化作用与HIF-1α的稳定性密切相关。因此,充分了解HIF-PHI在血管钙化中潜在的危害性并加以重视意义重大。

罗沙司他与同类HIF-PHI及ESA在肾性贫血治疗中的分析比较

贫血是慢性肾脏病(CKD)常见并发症之一,同时也影响CKD进展,因此肾性贫血的治疗对于提高CKD患者的生活质量和生存率至关重要。罗沙司他作为我国首个上市的口服小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),临床应用时间相对较短,关于其安全性和有效性的评价还在不断完善。本文将通过分析比较罗沙司他与同类HIF-PHI及红细胞生成刺激剂(ESA)在肾性贫血中的治疗特点,推进罗沙司他的合理用药,为我国HIF-PHI的临床应用提供参考。

脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对小鼠成骨前体细胞的影响

背景:脯氨酰羟化酶2抑制剂能够调节骨代谢,改善卵巢切除大鼠骨质疏松。cpd17是中国药科大学最新研发的一款小分子口服脯氨酰羟化酶2抑制剂,用于治疗肾性贫血疗效肯定,不良反应小,但是对骨形成和骨吸收的作用还不清楚。目的:探讨脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对成骨前体细胞的影响。方法:采用cpd17处理C57BL/6小鼠成骨前体细胞,检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,检测成骨、破骨相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。使用低氧诱导因子1α通路抑制剂LW6抑制低氧诱导因子1α通路后,再次检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,以及成骨和破骨分化相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。结果与结论:cpd17能显著增强碱性磷酸酶活性和基质矿化程度,上调成骨分化相关标志物的表达,下调破骨分化相关标志物的表达,并上调低氧诱导因子1α表达,下调脯氨酰羟化酶2的表达。而LW6能明显减弱cpd17的作用。结果表明,脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17可通过激活低氧诱导因子1α信号通路促进成骨分化和抑制破骨分化。

铁调素及相关干预药物的研究进展

铁转运障碍是慢性肾脏病(CKD)患者难治性贫血的常见原因。铁调素是机体维持铁稳态的关键激素,可负向调节铁代谢,该过程由多种信号通路调节,包括骨形志发生蛋白/Smad信号通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子3通路、炎症、促红细胞生成、缺氧等。铁调素已成为临床治疗铁代谢失衡的主要靶点。近年来,国内外研发了多种铁调素调节相关药物,其中以罗沙司他为代表的缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂类药物被认为可有效减少铁调素表达,提高血清铁水平,进而促进红细胞生成,治疗CKD患者的贫血。

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是治疗慢性肾脏病(CKD)肾性贫血的新型药物。HIF-PHI作为缺氧诱导因子(HIF)稳定剂,可提高HIF表达水平,HIF的持续升高促进血管平滑肌细胞的成骨转分化和钙化,加大血管钙化的风险,长期使用HIF-PHI可能存在血管钙化的潜在风险。血管钙化是CKD患者心血管事件发病率和病死率增加的主要危险因素,因此应充分了解HIF-PHI潜在的危害性并加以重视。该文就HIF-PHI在CKD血管钙化中的研究进展进行综述。

1例罗沙司他药物不良反应病例报告并相关文献复习

目的总结罗沙司他药物使用过程中的常见不良反应,提高临床医生对其不良反应的认知。方法对1例慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)血液透析患者口服罗沙司他胶囊后出现的药物相关不良反应进行回顾性分析,并进行文献复习。结果该患者因肾性贫血口服罗沙司他胶囊后出现严重腹泻、恶心、呕吐症状就诊,完善相关化验检查提示合并肝功能受损,入院后给予连续性床旁血液滤过、保护肝功能、抗感染、补液等治疗,患者症状及化验结果逐渐改善,最终病情好转出院。结论罗沙司他作为治疗肾性贫血的新型口服药物,其药物安全性仍需要进行进一步的研究,临床医生在使用该药物过程中对其不良反应的认知仍需要进一步加强。

宫颈癌新辅助化疗前后PHD3、HIF-1和NF-κB的表达及意义

目的探讨脯氨酸羟基化酶3(PHD3)、缺氧诱导因子-1(HIF-1)和核转录因子κB(NF-κB)在宫颈癌新辅助化疗前后癌组织中的表达分布,及其在预测肿瘤耐药性和预后中的临床意义。方法选取确诊为宫颈癌患者60例,术前均行2个疗程紫杉醇加顺铂(TP)方案化疗。应用SP免疫组织化学法检测60例患者化疗前后癌组织中PHD3、HIF-1和NF-κB的蛋白水平,并进行相关分析。结果 PHD3、NF-κB蛋白在宫颈癌组织及正常宫颈组织中均有表达分布;HIF-1在正常宫颈组织中基本无表达,而在宫颈癌组织中明显表达。在正常宫颈组织中,PHD3和NF~κB蛋白表达分布显著低于在癌组织中(x^2值分别为5.372,4.521,均P<0.05)。PHD3、HIF-1和NF-κB蛋白阳性表达与宫颈癌不同病理分级、临床分期及淋巴转移情况密切相关,差异均有统计学意义(x^2值分别为6.193、4.463、11.854,均P<0.05)。化疗后宫颈癌组织中HIF-1和NF-κB表达较化疗前均有所降低,而PHD3的表达较化疗前升高,差异均有统计学意义(x值分另为6.112、7.532,均P<0.05)。PHD3、HIE-,1和NF-κB表达阳性者与阴性者化疗有效率比较差异均有统计学意义(x^2值分别为11.726、7.205,均P<0.05)。结论 PHD3、HIF-1和NF-κB可以作为判定宫颈癌侵袭能力及预判化疗有效的指标之-,对宫颈癌的预后判断具有重要意义。

罗沙司他治疗血液透析患者肾性贫血的有效性和安全性Meta分析

背景贫血是慢性肾脏病患者最常见的临床表现,也是肾脏疾病的主要并发症,影响患者的生命质量、加速疾病进展并增加患者死亡风险,纠正贫血和监测改善肾性贫血药物的疗效及安全性意义重大。目的比较罗沙司他与红细胞生成刺激剂在治疗维持性血液透析患者肾性贫血中的疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、FMRS、万方数据知识服务平台以及ClinicalTrials.gov,检索时间为建库至2022-01-19。筛选维持性血液透析患者透析龄≥3个月的随机对照试验,其中试验组口服罗沙司他,对照组注射红细胞生成刺激剂。由2名研究者独立完成文献筛选和资料提取,对文献进行质量评价后采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入5篇文献,包括6项随机对照研究、901例患者。其中试验组549例,对照组352例。Meta分析结果显示,罗沙司他在提高血液透析患者的血清铁〔MD=2.49,95%CI(0.82,4.16),P=0.004〕、转铁蛋白〔MD=0.31,95%CI(0.17,0.44),P<0.00001〕、总铁结合力〔MD=7.51,95%CI(5.01,10.01),P<0.00001〕水平方面均优于红细胞生成刺激剂。两组总的不良事件发生率比较,差异无统计学意义〔RR=1.10,95%CI(0.99,1.22),P=0.07〕。结论罗沙司他在升高血清铁、转铁蛋白、总铁结合力方面较红细胞生成刺激剂效果更好;短期内使用罗沙司他未增加血液透析患者不良事件风险。

慢性肾脏病患者铁过载概述

肾性贫血(renal anemia,RA)是慢性肾脏病的常见并发症,近年来的数据显示,肾性贫血的治疗现况并不乐观。铁剂治疗是改善肾性贫血的重要手段,然而,越来越多的研究证据表明,部分慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者存在铁过载现象,铁过载带来的危害不容忽视。缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors,HIF-PHI)作为治疗肾性贫血的新型药物,有望成为预防和治疗CKD患者铁过载的新选择。

缺氧适应相关基因在不同妊娠阶段滋养层组织中的表达

目的:探讨缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶1(HPH1/PHD1)和缺氧诱导因子-1抑制因子(FIH-1)在不同妊娠阶段中的作用。方法:采用RT-PCR和Western blotting方法从mRNA和蛋白水平比较分析14例10周以内妊娠者(早孕A组)、11例10-12周妊娠者(早孕B组)、8例中期妊娠者(中孕组)和24例正常晚期孕妇(晚孕组)滋养层组织中的HPH1/PHD1和FIH-1的表达差异。结果:①在不同妊娠时期滋养层组织中均有HPH1/PHD1和FIH-1 mRNA及蛋白的表达,且均是早孕A组最低,早孕B组明显升高并达到峰值,此后逐渐下降,但均高于早孕A组的水平(P均<0.01)。②在妊娠期的各个阶段,HPH1/PHD1的mRNA和蛋白表达水平均强于FIH-1的表达,并均呈显著正相关;PH1/PHD1 mRNA与其蛋白间和FIH-1 mRNA与其蛋白间也呈显著正相关。结论:HPH1/PHD1与FIH-1可能在妊娠进展过程中氧分压变化的情况下通过调节HIF-1的表达和翻译参与对滋养细胞浸润和增殖的调控,参与胎盘发育,对于妊娠成功起重要调节作用。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他临床应用若干问题

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物联合铁剂替代输血,但因其副作用,临床使用受限。低氧诱导因子是调控EPO基因表达的转录因子,而脯氨酰羟化酶是调节低氧诱导因子降解的限速酶。脯氨酰羟化酶抑制剂能够稳定低氧诱导因子而促进EPO表达。罗沙司他(Roxadustat)作为全球首个低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂率先完成了III期临床试验,并在中国获批上市。目前的用药经验大部分来自于我国的III期临床试验。因此,对于广大临床医生来说,缺乏长期用药经验。本文结合目前临床实际情况,对该药在临床应用过程中的若干问题简要归纳如下,以供临床医生参考。

脯氨酸羟化酶(PHD)在大鼠肾脏中的表达及PHD抑制剂对5/6肾切除大鼠的作用

目的观察脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)在肾脏内的生理性表达及在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进程中的动态表达变化,探讨不同时机PHD抑制剂治疗对CKD的作用。方法雄性SD大鼠行5/6肾切除后(以下简称RK大鼠),分别于术前及术后第1、2、4、6、8和12周处死大鼠。不同时机给予RK大鼠PHD抑制剂L-mimosine(L-Mim)治疗:早期治疗组,治疗时间为术后第2周至第12周;进展期治疗组,治疗时间为术后第4周至第12周;晚期治疗组,治疗时间为术后第8周至第12周。结果生理情况下PHD2和PHD3在肾脏内均有一定程度的表达。PHD2和PHD3在肾切除术后表达逐渐增加,至术后第6周PHD2达到峰值,此后表达明显减少,至12周时降为基线水平;至第4周PHD3达到峰值,此后维持较高水平。与对照组相比,早期治疗组的肾功能障碍加重;进展期治疗组的肾功能障碍有所改善;晚期治疗组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,早期治疗组低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达升高(P<0.05),而进展期和晚期治疗组与对照组HIF-1α蛋白表达的差异无统计学意义(P>0.05)。相反,早期治疗组HIF-2α蛋白表达高于对照组(P<0.05),进展期治疗组HIF-2α蛋白表达则明显高于对照组(P<0.01),而晚期治疗组HIF-2α蛋白表达与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 PHD2和PHD3在RK进展过程中呈差异性表达;在RK病程进展的不同阶段给予PHD抑制剂L-Mim治疗可以对大鼠肾功能产生有利或有害作用,这可能与PHD抑制剂选择性地活化HIF-α亚型有关。

低氧诱导因子脯氨酸羟化域酶抑制剂研究进展

低氧诱导因子(HIF)是一种广泛存在于哺乳动物和人体细胞中的转录调节因子。其脯氨酸羟化酶域酶(PHD)是HIF降解反应的限速酶,可羟基化HIF的脯氨酸残基。因此,HIF-PHD抑制剂(PHI)可参与调控HIF介导的下游基因表达,继而发挥重要的生物学效应,如PHI能够稳定HIF蛋白,增加促红细胞生成素表达水平。本文主要按照PHI的作用机制分类,综述了PHI的潜在适应证和几个小分子药物最新临床研究进展。

肾性贫血的治疗研究

贫血是慢性肾脏病患者常见并发症,与患者肾脏疾病进展、远期生存、心血管不良事件等均有关。目前有许多新药可应用于临床治疗,包括低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂、新型静脉铁剂、长效红细胞生成素等,可有效纠正贫血。本文综述了肾性贫血的治疗进展,为肾性贫血管理提供循证依据。

缺氧诱导因子调节铁调素在肾性贫血中的研究进展

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种威胁生命的疾病。研究估计全球CKD患病率为11%~13%[1],而中国CKD患病率为10.8%(约1.195亿)[2],且发病率和患病率仍不断增加。贫血是CKD的常见并发症,终末期肾脏病患者约80%伴有贫血,需要接受临床治疗。目前普遍认为,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)绝对或相对减少和铁绝对或相对缺乏是导致肾性贫血的主要原因。基于以上观点,对CKD贫血的管理包括:注射促红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)和补充铁剂。然而,由于CKD患者高水平的铁调素(hepcidin)阻碍铁吸收和铁利用引起“功能性铁缺乏”并导致EPO抵抗[3]。

慢性肾脏病患者的炎症状态及其对肾性贫血治疗的影响

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的常见并发症,CKD患者常伴有慢性炎症状态,炎症可通过抑制红系细胞产生和红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的活性,干扰铁稳态等多种途径加重肾性贫血。此时传统治疗方法具有局限性。低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIF)在炎症调控过程中具有重要作用,低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factors-prolyl hydroxylase inhibition,HIF-PHI)可通过改善骨髓微环境,促进EPO生成,下调铁调素表达并加强铁的吸收利用,减轻肾脏炎症损伤,改善CKD贫血。本文总结了炎症状态对CKD贫血的影响机制以及相关的治疗进展。

低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗透析患者肾性贫血的疗效和安全性Meta分析

目的通过Meta分析比较低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors,HIF-PHIs)和红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)治疗透析患者肾性贫血的疗效和安全性。方法通过计算机检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库,检索时间截止到2020年9月15日。纳入比较HIF-PHIs和ESAs治疗透析患者肾性贫血的随机对照试验。从中提取血红蛋白、铁代谢相关指标和不良反应等数据,使用Review Manager 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。结果共有8篇文献纳入研究,包括1512名肾性贫血的透析患者。HIF-PHIs组和ESAs组在改善血红蛋白[MD=-0.15,95%CI(-0.35,0.05),P=0.14]、铁蛋白[MD=14.61,95%CI(-3.80,33.02),P=0.12]、铁调素[MD=-16.46,95%CI(-37.77,4.85),P=0.13]方面无统计学差异。HIF-PHIs组在改善转铁蛋白[MD=0.27,95%CI(0.08,0.46),P=0.02]、血清铁[MD=3.29,95%CI(1.22,5.37),P<0.01]、转铁蛋白饱和度[MD=4.15,95%CI(3.88,4.42),P<0.01]和总铁结合力[MD=7.59,95%CI(3.68,11.50),P<0.01]方面的疗效较ESAs组更优。两组总不良反应发生率[OR=1.31,95%CI(0.99,1.74),P=0.06]差异无统计学意义,而HIF-PHIs组恶心发生率[OR=1.85,95%CI(1.05,3.27),P=0.03]较高。结论初步证实低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂在改善透析患者肾性贫血的疗效与安全性不亚于红细胞生成刺激剂。

肾性贫血与低氧诱导因子

在与肾脏病相关的贫血中,由于肾脏红细胞生成素不足,炎症和铁缺乏导致红细胞生成被抑制。研究发现低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是红细胞生成和铁代谢的关键调节剂,可有效刺激内源性红细胞生成素(plasma erythropoietin,EPO)的产生,降低铁调素水平,调节铁代谢。本综述讨论了HIF对EPO,铁代谢和骨髓造血的调控以及HIF途径作为肾性贫血治疗的新药物的研究。

罗沙司他治疗肾性贫血的研究进展

肾性贫血是导致慢性肾脏病(CKD)疾病进展的的独立危险因素。新型治疗肾性贫血药物罗沙司他利用机体对低氧的自然反应,激活低氧诱导信号通路,同时调控内源性促红细胞生成素(EPO)生成并改善铁代谢,有效纠正血红蛋白水平,综合调节红细胞生成。

罗沙司他在维持性血液透析患者肾性贫血治疗中的应用效果观察

目的观察罗沙司他治疗维持性血液透析(MHD)患者肾性贫血的有效性和安全性。方法选择2019年8—10月浙江省杭州市富阳区第一人民医院血液净化中心治疗的15例合并肾性贫血的MHD患者为研究对象,均接受外源性促红细胞生成素(EPO)治疗。患者停用EPO,应用铁剂者同时停用铁剂,1周后开始口服罗沙司他治疗,剂量为100~120 mg/次,3次/周,疗程12周。治疗前后检测血红蛋白以及血脂[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]、铁蛋白的变化。记录治疗过程中的药物不良反应。结果治疗后血红蛋白水平较治疗前明显升高,铁蛋白明显降低,差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后,患者的TC、LDL水平较治疗前明显下降,差异均有统计学意义(均P<0.05);而患者的TG、HDL治疗前后无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05);治疗过程中患者无明显药物相关的不良反应发生。结论罗沙司他可以有效治疗MHD患者的肾性贫血,可为临床提供一种全新的治疗手段。