PI3K抑制剂林普利塞对弥漫大B细胞淋巴瘤的体外抗肿瘤效应

目的探讨PI3K抑制剂林普利塞(Linperlisib,YY-20394)对弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的抗肿瘤效应及其作用机制。方法采用CCK-8法检测不同浓度YY-20394对SU-DHL-4细胞(GCB亚型)和U2932细胞(ABC亚型)增殖能力的影响,并计算出24 h时药物的IC_(25)、IC_(50)、IC_(75)。采用流式细胞术检测IC_(25)、IC_(50)和IC_(75)浓度YY-20394对SU-DHL-4细胞和U2932细胞凋亡的影响。采用高通量RNA测序技术(RNA-Seq)检测药物作用前后各组细胞基因表达的变化,对差异表达基因进行KEGG信号通路分析和GO富集分析,并且对各组细胞基因表达数据进行GSEA富集分析。结果在YY-20394作用下,SU-DHL-4细胞增殖抑制率和细胞凋亡率增加(P<0.05),但U2932细胞增殖及凋亡能力未发生明显改变(P>0.05)。KEGG和GO富集分析结果显示,YY-20394对SU-DHL-4细胞的抗肿瘤作用涉及多条信号通路,其中PI3K-AKT、MAPK、JAK-STAT等信号通路的活性下调,且可能通过影响醇类物质合成等细胞生物学功能发挥作用;而U2932细胞中未富集到具有显著差异的信号通路。GSEA富集分析显示PI3K-AKT信号通路在SU-DHL-4细胞中的活化水平显著低于U2932细胞。结论PI3K抑制剂YY-20394通过影响PI3K-AKT等肿瘤相关信号通路,对GCB亚型的SU-DHL-4细胞产生抗肿瘤效应,而对ABC亚型的U2932细胞不敏感。

LED光源照射及PI3K抑制剂对人视网膜色素上皮细胞自噬和凋亡的影响

目的探讨LED光源照射对人视网膜色素上皮(RPE)细胞自噬和凋亡的影响,以及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂LY294002在光照下对RPE细胞自噬和凋亡的影响。方法体外培养人ARPE-19细胞,随机分为6 h对照组、6 h模型组、6 h LY294002组,12 h对照组、12 h模型组、12 h LY294002组,24 h对照组、24 h模型组、24 h LY294002组,分别给于设定时间的LED冷光照射或加入LY294002后的光照。采用噻唑蓝法检测各组细胞存活率;流式细胞术检测各组细胞凋亡率;透射电子显微镜观察各组细胞超微结构;构建稳定表达红色荧光蛋白-绿色荧光蛋白-微管相关蛋白1轻链3(LC3)的RPE细胞株,激光共聚焦合倒置荧光显微镜分析细胞自噬流变化;Western blot法检测苄氯素1(Beclin 1)、LC3和p62自噬相关蛋白表达水平。结果与对照组比较,6、12、24 h模型组细胞存活率均下降(均P<0.05),12、24 h LY294002组细胞存活率均下降(均P<0.01);与模型组比较,12、24 h LY294002组细胞存活率均升高(均P<0.05)。与对照组比较,6、12、24 h模型组和LY294002组细胞凋亡率均升高(均P<0.05);与模型组比较,6、12 h LY294002组细胞凋亡率均下降(均P<0.05)。模型组RPE细胞在光照24 h后,胞内可见较多的自噬泡,LY294002干预后也可见聚集性分布的自噬囊泡。观察自噬流发现,对照组少见红色亮点,模型组红色亮点荧光随光照时间延长数量逐渐增多,Merge图中黄色亮点数量增多明显,LY294002干预后,红色亮点与黄色亮点呈增多趋势。与对照组比较,6、12、24 h模型组和LY294002组细胞中Beclin 1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达水平均升高,p62蛋白表达水平均下降,差异均有统计学意义(均P<0.05);与模型组比较,6、12、24 h LY294002组细胞中Beclin 1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达均升高,12、24 h LY294002组细胞中p62蛋白表达水平均下降,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论LED光源照射可刺激ARPE-19细胞发生自噬,增加细胞凋亡率;PI3K抑制剂LY294002能上调细胞的自噬活性,减缓凋亡。

PI3K/Akt信号通路抑制剂在妇科恶性肿瘤治疗中的研究进展

PI3K/Akt信号通路在细胞生长、增殖、迁移、代谢和分泌等各种细胞调控过程中起着至关重要的作用。PI3K/Akt信号转导是一种致癌途径,多项研究表明,PI3K/Akt信号转导的激活有利于增加肿瘤细胞的增殖和转移以及诱导治疗耐药性,这使得PI3K/Akt信号通路可成为肿瘤诊断及治疗的新靶点之一,因此,该通路的药物靶点有望成为癌症防治的有效临床治疗方法。PI3K/Akt信号通路抑制剂包括泛PI3K抑制剂(pan-PI3Ki)、亚型特异性PI3K抑制剂(IS PI3Ki)、双PI3K/mTOR抑制剂和Akt抑制剂。其中泛PI3K抑制剂是研究最多的药物。本文综述了PI3K/Akt信号通路抑制剂在疾病中的分子机制及其与妇科恶性肿瘤的关系,为妇科恶性肿瘤的治疗提供新的选择。

基于1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核PI3Kδ抑制剂的设计合成

恶性肿瘤严重危害人类健康与生命,磷脂酰肌醇-3激酶家族(PI3Ks)在细胞增殖、分化过程中起着重要作用,该激酶及其相关通路的其他激酶可被药物干预,是抗癌药物的热门靶点。在以往的PI3K抑制剂中,均有1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核,通过虚拟筛选以及合成路线设计,合成了一系列1H-吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物,该类化合物可能对PI3Kδ具有潜在抑制作用。

PI3Kα抑制剂联合程序性死亡受体-1抗体在宫颈癌治疗中的研究探讨

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。宫颈癌的发病主要与生殖道人乳头瘤病毒(HPV)长期感染有关,激活PI3K通路,促进宫颈癌变的发生。宫颈癌的治疗以手术为主,辅助放化疗、靶向及免疫治疗。早期宫颈癌治愈率较高,5年生存率>90%^([1]),而晚期及复发性Ⅳ期宫颈癌5年无进展生存率显著下降,仅约10%^([2])。提高晚期复发性宫颈癌的疗效成为现今面临的难点及挑战。宫颈癌PI3K通路的激活,促使程序性死亡配体-1(PD-L1)表达水平升高,成为宫颈癌免疫治疗靶点,提高了复发转移性宫颈癌的免疫治疗效果,但程序性死亡受体-1(PD-1)单克隆抗体单药治疗复发或转移性宫颈癌患者的疗效并不是很令人满意。如何提高复发或转移性宫颈癌的免疫治疗反应率,优化免疫治疗组合方法是提高抗肿瘤疗效的未来发展方向。本研究旨在探讨PI3Kα靶向抑制剂联合PD-1抗体能否提高复发转移性宫颈癌中疗效,并为未来优化免疫组合治疗提供选择。

西安交大药学院李义平教授团队在PI3Kα选择性抑制剂发现领域取得重要进展

磷脂酰肌醇-3-激酶α(PI3Kα)的过度活化是多种实体瘤存活、增殖和生长的关键途径。PI3Kα作为抗肿瘤治疗的重要靶点,其高选择性抑制剂的发现成为抗肿瘤药物研发的热点,也是难点。Alpelisib是全球首个,也是唯一上市的PI3Kα选择性抑制剂,而我国尚无上市的自主知识产权的PI3Kα选择性抑制剂。

PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在膀胱癌中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路在人类肿瘤的恶性转化及其随后的生长、增殖和转移中起重要作用。临床前研究表明,PI3K/AKT/mTOR通路在膀胱癌中经常被激活。因此,这一通路被认为是膀胱癌治疗干预的候选通路,针对该通路不同成分的抑制剂正处于临床开发的不同阶段。在这里,重点介绍我们对PI3K/AKT/mTOR通路的最新研究进展,并讨论以该通路为靶点的治疗药物作为膀胱癌治疗药物的发展障碍及发展潜力。

Polo样激酶4抑制剂Centrinone通过调控PI3K/AKT通路影响胃癌细胞增殖和凋亡

目的:探讨Polo样激酶4(PLK4)抑制剂Centrinone对胃癌细胞的增殖、迁移、凋亡的影响并进一步研究其抗肿瘤机制。方法:在TCGA数据库中分析PLK4基因在胃癌及癌旁组织的表达及对预后的影响;在人类蛋白组数据库中分析PLK4在胃癌组织中的定位;利用不同浓度(0、1、2、5μmol/L)的Centrinone处理不同胃癌细胞系,再通过CCK8法检测细胞生长情况;用transwell小室检测Centrinone对AGS细胞迁移能力的影响;用流式细胞术检测AGS细胞凋亡的情况;通过Western blot检测凋亡相关蛋白聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)、半胱天冬酶-3(Caspase-3)、BCL-2、BAX等的变化。结果:通过TCGA数据库分析发现PLK4在胃癌中的表达量显著高于癌旁组织(P<0.05),且与胃癌预后相关(P=0.001)。细胞生长实验显示Centrinone对AGS、BGC和SGC均有显著的生长抑制作用,其中AGS最敏感(IC50=1.386μmol/L)。细胞迁移实验提示Centrinone浓度越大,胃癌细胞迁移的数量越少(P<0.05)。流式细胞术实验结果显示Centrinone浓度越大,细胞凋亡比例越高(P<0.05)。Western blot结果显示Centrinone浓度越大,凋亡相关蛋白PARP和Caspase-3的裂解体表达量增多越明显(P<0.05),BCL-2蛋白表达量减少越明显(P<0.05),而BAX的蛋白表达量变化不明显(P>0.05),同时检测发现PI3K和AKT的磷酸化蛋白表达量显著减少(P<0.05)。结论:PLK4抑制剂Centrinone可以显著抑制胃癌细胞增殖和迁移,并诱导细胞凋亡,可能通过抑制BCL-2表达及对PI3K/AKT信号通路调控发挥作用。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

PI3K抑制剂对四氯化碳刺激的肝星状细胞增殖和Ⅰ型胶原表达的影响

目的探讨PI3K抑制剂对四氯化碳(CCl4)刺激的肝星状细胞(HSC)增殖和Ⅰ型胶原表达的影响,为肝纤维化的治疗提供理论基础。方法将液氮保存下的HSC株,于37℃,50mL/L CO2孵育箱中复苏传代培养,同步化后将细胞分为5组:空白对照组、CCl4组、CCl4+1μmol/L PI103组、CCl4+2μmol/L PI103组、CCl4+4μmol/L PI103组,分别培养48h。用透射电子显微镜初步观察了细胞形态改变;MTT比色法测定细胞增殖情况;免疫细胞化学测定细胞的Ⅰ型胶原表达情况。结果 CCl4组与空白对照组比较,细胞生长旺盛,细胞数目增多,Ⅰ型胶原表达增多;透射电子显微镜下可见CCl4+4μmol/L PI103组比CCl4组凋亡细胞显著增多,细胞数目减少;MTT和免疫细胞化学实验结果显示,与CCl4组比较,CCl4+1μmol/L PI103组、CCl4+2μmol/L PI103组、CCl4+4μmol/L PI103组细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,随着PI103剂量加大,细胞的增殖和Ⅰ型胶原的表达均减少,但CCl4+4μmol/L PI103组和CCl4+2μmol/L PI103组比较,细胞的增殖无明显变化。结论 PI3K抑制剂PI103可抑制活化的HSC的增殖,促进其凋亡以及减少其Ⅰ型胶原的表达。

靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究进展

胰腺癌(Pancreatic Cancer,PC)作为高侵袭性恶性肿瘤,其发病率逐年上升。对于不适合手术治疗的患者,靶向治疗具有明显优势。肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管生成等生物学行为受磷脂酰肌醇3激酶信号通路的调节,使用PI3K抑制剂可改善患者预后。目前靶向PI3K抑制剂,已在淋巴造血系统肿瘤和其它实体瘤的临床试验中取得较好结果,但在胰腺癌中研究较少。基于此,我们回顾了PI3K通路研究情况,并就靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的新进展作一综述。

新型分子靶向抗癌药物-PI3K抑制剂

分子靶向抗癌药物是指作用于肿瘤细胞的特定分子靶点,抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物行为,从而产生抗肿瘤作用的药物。PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶,通过激活下游的AKT等促进细胞生存、增殖和迁移等。由于PI3K在癌症发生中所起的关键作用,开发以PI3K为靶标的抑制剂引起制药界的高度重视。自2006年第一个新型PI3K抑制剂NVP-BEZ235开始临床试验以来,迄今已有近20个化合物进入临床试验阶段。本文首先简介PI3K的功能和分类,然后就PI3K抑制剂的研究进展以及与其它抗癌药物的联合用药做一综述。

含三氮唑基团的新型PI3K抗肿瘤抑制剂的设计与合成

以PI3K/Akt信号通路为靶标的小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤新药研究的热点。以GDC-0941为先导物,合成一系列含三氮唑基团的新型PI3K抗肿瘤抑制剂,并进行了体外抗肿瘤活性评价,期望从中筛选出活性优于GDC-0941的新型抗肿瘤候选药物。

PI3K抑制剂在癌症治疗中的作用和未来的发展方向

磷酸肌醇3激酶(PI3K)–蛋白激酶B(PKB/AKT)–哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)轴是一个关键的信号转导系统,连接致癌基因和多个受体类别,参与许多重要的细胞功能。异常的PI3K信号通路是癌症中最常见的突变途径之一。由于PI3K/AKT/mTOR通路的致癌激活经常与其他信号网络的突变同时发生,且此类抑制剂有一定的耐药性,因此应考虑联合治疗。在这篇综述中,我们强调了PI3K通路知识的最新研究进展,并讨论了未来探索的方向。

PI3K抑制剂BKM120体外抗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的作用

【目的】探讨PI3K抑制剂BKM120体外对结外鼻型NK/TL细胞淋巴瘤(ENKTL)的疗效。【方法】BKM120处理ENKTL细胞SNK6和SNT8后,CCK8试剂盒检测细胞增殖,PI单染色法检测细胞周期,Annexin V/PI双染色法检测细胞凋亡,Western Blotting检测p-PI3K、AKT、p-AKT以及细胞周期相关蛋白的表达情况。BKM120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合处理SNK6和SNT8细胞,金正均"Q"值法分析联合作用效应。【结果】BKM120能够有效抑制SNK6、SNT8细胞的增殖,其IC50值分别为(0.23±0.013)μmol/L和(0.17±0.011)μmol/L。BKM120能使SNK6、SNT8细胞阻滞于G1期,1.0μmol/L的BKM120使SNK6、SNT8细胞G1期比例较对照组分别增加(12.53±1.31)%(P=0.013)和(30.15±2.79)%(P=0.001)。0.5μmol/L和1.0μmol/L的BKM120处理后,SNK6和SNT8细胞均无明显凋亡。此外,BKM120能够降低SNK6、SNT8细胞的p-PI3K、AKT、p-AKT和Cyclin D1的表达。BKM120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合处理SNK6和SNT8细胞,Q值处于0.85至1.15之间,BKM120与mTOR抑制剂、化疗药物联合应用时具有相加作用。【结论】BKM120能够有效抑制ENKTL细胞SNK6和SNT8的增殖,该抑制效应的机制之一是将细胞周期阻滞于G1期。BKM120分别与依维莫司、阿霉素和吉西他滨联合应用,具有相加作用。

一种新型PI3K抑制剂JN-65的抗肿瘤活性及其分子模拟机制研究

在恶性血液肿瘤中,PI3K信号通路往往呈现过度表达的紊乱状态,开发PI3K抑制剂治疗恶性血液肿瘤具有广阔的应用前景。本研究通过恶性血液肿瘤的特异性筛选,得到了一个PI3K靶向抑制剂JN-65。MTT检测发现JN-65可以有效抑制血液肿瘤的增殖,其中对白血病细胞特异性较强。体外酶活性检测发现JN-65对PI3K具有一定的抑制活性且对PI3Kγ表现出较强的选择性抑制作用,Western blot实验表明,JN-65能有效抑制PI3K/Akt信号通路,细胞流式实验证明,JN-65通过抑制PI3K信号通路有效地诱导肿瘤细胞的凋亡。本研究采用分子对接模拟方法研究JN-65与PI3K相互作用关系,在分子水平对PI3K的抑制机制进行了研究。JN-65有望成为一个潜在的PI3K抑制剂,能特异性地抑制恶性血液肿瘤。

PI3K抑制剂联合地塞米松改善氧化应激细胞模型对激素的敏感性及其分子机制

目的:研究PI3K抑制剂联合地塞米松对H_(2)O_(2)-TNFα-U937细胞模型激素敏感性的影响及其作用机制。方法:采用过氧化氢(H_(2)O_(2))刺激巨噬细胞系U937,建立H_(2)O_(2)-TNFα-U937细胞氧化应激-激素耐受模型(简称H_(2)O_(2)-TNFα-U937细胞模型),将磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂(BEZ235或LY294002)单独或联合地塞米松(Dex)干预该模型。使用PCR与ELISA方法比较其抑制IL-8基因与蛋白质的表达水平,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)-2试剂盒检测HDAC2活力改变,并通过Western blot检测AP-1、NF-κB磷酸化水平。结果:在H_(2)O_(2)-TNFα-U937细胞模型中,Dex抑制该细胞模型释放IL-8的能力降低,并且单用PI3K抑制剂(BEZ235或LY294002)不能明显抑制IL-8释放(P<0.05),而经PI3K抑制剂(BEZ235或LY294002)联合Dex干预后细胞对激素的抵抗得到明显改善(P<0.05)。BEZ235而不是LY294002部分逆转了细胞核蛋白HDAC2的活力,但两种抑制剂均能相应降低炎症转录因子NF-κB、AP-1的磷酸化水平。结论:PI3K抑制剂联合Dex能改善氧化应激诱导的U937细胞对激素不敏感性,其机制可能与PI3K抑制剂能部分恢复因氧化应激作用导致的HADC2活力和降低NF-κB、AP-1蛋白磷酸化水平有关。

PI3K/AKT抑制剂对前列腺增生的影响及机制研究

目的:探讨磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB或PI3K/AKT)信号通路抑制剂对前列腺增生的影响及机制。方法:选用鼠龄12周的雄性SD大鼠48只,随机分为4组:假手术对照组;BPH模型组;LY294002 50 mg组和LY294002 100 mg组,每组12只。大鼠去势后肌注丙酸睾酮10 mg/(kg.d)连续30 d建模,LY294002 50 mg组和100 mg组同时肌注LY294002 50 mg/kg和100 mg/kg,隔日1次。给药30 d后,切除各组大鼠前列腺组织,称取前列腺重量,切片观察前列腺组织细胞结构变化。免疫组化法检测K i-67、凋亡相关蛋白Bc l-2与Bax的表达情况;核酸末端原位标记法(TUNEL)检测细胞凋亡情况。结果:各组大鼠前列腺湿重(mg)和前列腺指数:假手术对照组:551±10.8,1.61±0.05;模型组:687±13.8,2.15±0.12;LY294002 50 mg组:623±23.5,1.95±0.11,与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:561±12.6,1.71±0.18,与模型组相比,差异具有极显著性(P<0.01)。凋亡相关蛋白Bax与Bc l-2的表达:假手术对照组:16.7%,16.7%;模型组:16.7%,58.3%;LY294002 50 mg组:33.3%,33.3%,与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:50.0%,25.0%,与模型组相比,差异极有显著性(P<0.01)。增殖和凋亡指数(%):假手术对照组:上皮组织14.2±6.4,6.5±1.8,间质组织7.6±2.6,2.5±0.3;模型组:上皮组织50.9±12.8,2.7±1.4,间质组织16.5±5.7,1.3±0.8;LY294002 50 mg组:上皮组织32.0±13.8,6.2±2.5,间质组织12.1±3.8,1.6±1.1;与模型组相比,差异有显著性(P<0.05);LY294002 100 mg组:上皮组织17.8±14.7,7.4±3.6,间质组织9.5±3.4,2.2±1.3;与模型组相比,差异有显著性(P<0.05)或极显著性(P<0.01)。结论:前列腺增生动物模型前列腺细胞增殖增加和凋亡的相对减少参与了BPH的发生发展过程。PI3K/AKT介导的信号通路在前列腺增生的发生发展过程中起重要作用,阻断PI3K/AKT信号通路具有抑制前列腺增生的作用。

PI3K抑制剂对2型糖尿病小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶表达的影响

目的研究磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂对2型糖尿病小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶(Ach E)表达的影响,并初步探讨其可能的分子机制。方法将16只自发性2型糖尿病模型动物db/db小鼠随机分为抑制组和模型组各8只,分别腹腔注射溶于5%DMSO中的PI3K抑制剂LY294002 3 mg/kg和相同体积的5%DMSO溶液;将6只同周龄非糖尿病动物db/m小鼠作为正常对照组,腹腔注射相同体积的生理盐水。各组小鼠连续给药7 d,取血和肾脏组织;比色法检测血糖,HPLC法检测血清丙二醛(MDA),酶底物法测定大脑皮质Ach E,Western blotting法检测大脑皮质中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)及其下游蛋白70 k D核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)磷酸化水平。结果与正常对照组比较,模型组血糖和血清MDA水平均增高(P均<0. 01);与模型组比较,抑制组血清MDA水平降低(P <0. 05),而血糖水平无明显变化。模型组大脑皮质中Ach E表达量为0. 957±0. 089,高于正常对照组的0. 508±0. 222(P <0. 05);模型组大脑皮质中Ach E表达量(0. 506±0. 161)低于模型组(P <0. 05),而与正常对照组差异无统计学意义。与正常对照组比较,模型组大脑皮质中m TOR和p70S6K磷酸化水平均增加(P均<0. 05);与模型组比较,抑制组大脑皮质中m TOR和p70S6K磷酸化水平降低(P <0. 05或<0. 01)。结论 PI3K抑制剂LY294002可降低2型糖尿病小鼠脑组织中Ach E表达水平,该作用可能与其降低氧化应激水平从而抑制mTOR相关通路的活性有关。

靶向PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂的研究进展

PI3K-Akt-mTOR信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程,包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。遗传学上的改变和生化条件引起的激活经常发生在恶变早期和肿瘤进展期,同时,信号通路激活程度也是肿瘤患者预后的重要指标。因此抑制该信号通路成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点。对于该信号通路的各个激酶,均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段。