生理盐水中ICH Q3D要求的24种元素含量测定

目的 :建立电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)同时测定氯化钠注射液中关于ICH Q3D要求的24种元素含量的方法。方法 :采用混酸溶液作为溶剂体系,根据产品日服用最大剂量和元素每日允许暴露量(PDE),建立用ICP-MS测定氯化钠注射液中Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr等元素杂质的检测方法。结果:在0.2~100μg/L范围内线性良好,回收率为72.0%~118.6%。结论:该法操作简便、结果可靠,具有较好的灵敏度、准确度和精密度。经方法学验证能够满足氯化钠注射液中多种元素含量测定的要求。

从ICH Q3D元素杂质指导原则欧美药典实施历程探索《中国药典》转化路径

本文梳理了国际人用药品注册技术协调会(ICH)、《美国药典》(USP)、《欧洲药典》(EP)元素杂质控制要求的增修订历程,旨在为《中国药典》转化Q3D元素杂质指导原则提供借鉴和参考。

基于ICH Q3D(R2)解读药品元素杂质研究的基本考虑

元素杂质在药品中存在多种引入来源,应被控制在可接受的限度范围内。ICH于2022年正式发布了《Q3D(R2):元素杂质指导原则》,建立了药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南。本文基于ICH Q3D(R2)梳理总结了元素杂质的分类及安全性评估原则,从审评角度分析了风险评估及控制策略建立过程中的基本考虑,就元素杂质研究中的重点环节和主要问题进行了探讨,以期基于风险、基于科学为药品中元素杂质的研究和控制提供参考。

药用辅料甘油三乙酯中7种ICH控制元素测定方法的建立

目的建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定药用辅料甘油三乙酯中钒(V)、钴(Co)、镍(Ni)、砷(As)、镉(Cd)、铅(Pb)、汞(Hg)元素的含量。方法样品经微波消解处理后,按拟订的仪器工作条件,采用ICP-MS法进行测定,并通过在线加入内标元素来校正测量结果。结果各元素在1~50 ng·mL^(-1)与响应值线性关系良好(r在0.998~0.999);回收率均在80.7%~105.8%(n=6)。结论本方法准确度高、重现性好,可用于药用辅料甘油三乙酯中多种元素杂质的含量测定。

ICHQ3D指南应用与药品杂质元素风险评估实例研究

目的对药品杂质元素含量进行评估与控制。方法应用ICHQ3D指南,分析产品中杂质元素种类与来源,设定杂质元素限度值,计算各来源可能引入的含量,评估终产品中杂质元素的总含量。结果证明药品杂质元素含量符合要求。结论本研究证明药品法规符合性,助于发现潜在风险来源,可供广大药企进行参考探讨。

ICP-MS测定地佐辛注射液中24种元素杂质

目的:按照ICH Q3D的相关规定,建立ICP-MS法同时测定地佐辛注射液中24种元素杂质含量。方法:将试样溶液经稀释后,通过ICP-MS法进行化学检测分析,再通过加铟、铋为内标的方式进行校正,等离子体输出功率设置为1550 W,采样深度为5 mm,最大载气量为1.038 L·min^(-1),冷却气为14 L·min^(-1),辅助气为0.8 L·min^(-1),蠕动泵转速为40 r·min^(-1),进样系统为耐氢氟酸系统,取样圆锥及截取锥的型式为镍圆锥,采样方式为手动,重复3次。结果:24种元素线性均良好(r均大于0.99),平均回收率在80.46%~102.95%之间,重复性均小于10.88%,中间精密度均不大于6.49%。3批地佐辛注射液中24种元素杂质含量结果均符合ICH Q3D要求。结论:方法便捷、快速、灵敏、准确,可用于地佐辛注射液中24种元素含量的检测,可为该注射剂提供更加严格的质量控制依据。

微波消解-电感耦合等离子体质谱法同时测定阿拉伯胶中6种金属元素含量

目的 建立一种微波消解-电感耦合等离子体质谱法同时测定阿拉伯胶中6种金属元素含量的方法。方法 用硝酸对阿拉伯胶进行微波消解后,采用电感耦合等离子体质谱法检测阿拉伯胶中汞、钒、镉、钴、砷、铅含量。结果 阿拉伯胶中汞、钒、镉、钴、砷、铅元素线性方程分别为Y=2 500.668 3ρ+370.020 0(n=6,R^(2)=0.999 6),Y=4 388.276 3ρ+25.000 0(n=6,R^(2)=0.999 1),Y=1 752.864 5ρ+0.000 1(n=6,R^(2)=0.999 1),Y=12 593.112 3ρ+25.000 0(n=6,R^(2)=0.998 9),Y=717.067 0ρ+15.000 0(n=6,R^(2)=0.998 6),Y=7 612.563 7ρ+170.010 0(n=6,R^(2)=0.999 5)。6种元素线性范围均为0~100 ng/mL,在上述线性范围内,该方法精密度和重复性良好。汞、钒、镉、钴、砷、铅元素检出限分别为0.000 5 mg/kg、0.000 4 mg/kg、0.000 2 mg/kg、0.000 3 mg/kg、0.001 0 mg/kg、0.000 4 mg/kg;各元素定量限分别为0.001 7 mg/kg(汞)、0.001 2 mg/kg(钒)、0.001 8 mg/kg(镉)、0.001 0 mg/kg(钴)、0.003 4 mg/kg(砷)、0.001 3 mg/kg(铅)。6种元素平均回收率为91.12%~104.60%。结论 电感耦合等离子体质谱法检出限低、灵敏度高、专属性强,简便快捷,可用于阿拉伯胶中多种金属元素的含量检测。

电感耦合等离子体质谱法测定盐酸溴己新葡萄糖注射液中29种元素杂质含量

目的建立利用电感耦合等离子体质谱法(ICP−MS)同时测定盐酸溴己新葡萄糖注射液中29种元素杂质含量的分析方法。方法自2022年9—10月,采用ICP-MS法。样品直接稀释后分析,通过在线加入内标元素来校正测量结果。内标液添加异丙醇进行基质匹配以减少仪器信号漂移干扰和样品基体效应。射频功率1550 W;雾化气流量1.05 L/min;辅助气流量0.90 L/min;KED模式;碰撞气流量4.5 mL/min;全定量法采集。结果29个元素在各自的检测浓度范围内线性关系良好(r>0.9987)。检测限为0.0000573~0.285μg/L,平均回收率为91.0%~108.4%(n=3),重复性为1.3%~7.2%(n=6)。结论该方法快速、准确、操作简便,可用于盐酸溴己新葡萄糖注射液中元素杂质的质量控制。

欧美药典及ICH元素杂质指导原则增修订历程及对中国药典的启示

目的:为2020年版《中华人民共和国药典》四部元素杂质通则及指导原则的增修订提供借鉴和参考。方法:查阅ICH Q3D及欧美药典中收载的元素杂质通则及指导原则的增修订背景,梳理它们的增修订历程。结果:欧美药典均制定了详细的ICH Q3D指导原则本地区实施策略,元素杂质通则和指导原则几经修订完善,目前已与ICH Q3D一致。结论:《中华人民共和国药典》可借鉴欧美药典实施元素杂质相关控制要求的时机及策略,结合我国国情,增订相关通则及指导原则。

口服补液盐散(Ⅲ)中元素杂质的研究

目的建立电感耦合等离子质谱法测定口服补液盐散(Ⅲ)中元素杂质含量。方法参照ICH Q3D元素杂质指导原则确定了口服补液盐散(Ⅲ)中潜在元素杂质,使用电感耦合等离子质谱仪测定元素杂质含量。结果在考察浓度范围内线性关系良好,各元素杂质R2均大于0.9940;各杂质回收率均在80%~120%范围内,RSD均小于15%(n=6);各元素杂质精密度RSD均小于15%。结论方法学验证表明本方法简单、可靠,可对口服补液盐散(Ⅲ)中元素杂质进行有效控制。

电感耦合等离子体质谱法测定盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液中24种元素杂质的含量

目的建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法同时测定盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液中24种元素杂质的含量。方法样品直接稀释后分析,内标元素为钪(45),铟(115),铋(209)。内标液添加5%异丙醇进行基质匹配。射频功率1550 W,He气模式,雾化气流量0.7 L·min^(-1),补偿气流量0.3 L·min^(-1)。结果24种元素在各自的检测浓度范围内线性关系良好(r>0.999)。检测限为0.00004~0.04 ng·mL^(-1),加标回收率为77%~113%,重复性RSD在1.0%~6.8%,中间精密度RSD在1.3%~7.9%。不同厂家的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液中的24种元素杂质含量均符合人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)的相关规定。结论本实验建立的检测方法简便快速,准确灵敏,可用于盐酸左氧氟沙星注射液中元素杂质的质量控制。

十四烷基硫酸钠注射液包材中元素杂质钨和硫的风险评估

目的:对十四烷基硫酸钠注射液包材相容性研究的迁移试验中超出分析评价阈值的元素杂质钨和硫进行风险评估与控制。方法:基于ICH Q3D指南,推导产品中元素杂质钨和硫的允许日暴露(permitted daily exposure,PDE)剂量,并结合毒理学数据,评价元素钨和硫的毒性,分析元素杂质来源和风险。结果:证明包材相容性中迁移实验的元素杂质钨和硫的浸出量远小于PDE值。结论:十四烷基硫酸钠注射液包材中钨与硫的量安全可控,包材与产品相容性良好。

注射用头孢美唑钠中10种ICH控制元素测定方法的建立

目的:根据ICH Q3D最新要求,建立同时测定注射用头孢美唑钠中10种元素杂质的方法。方法:样品经直接溶解并稀释后采用电感耦合等离子质谱分析,以硒(Se)、锗(Ge)、碲(Te)、镥(Lu)为内标,等离子功率1550 W,载气流量1.09 L·min^(-1)。结果:10种元素线性均良好(r均>0.999),检测限为0.0002~0.059 ng·mL^(-1),各浓度点平均回收率为90%~110%(n=3),重复性RSD为4%~10%(n=6)。5家企业12批样品中有3批测得镍(Ni)(0.1μg·mL^(-1)),其中1批测得锂(Li)(0.1μg·mL^(-1)),不同厂家的注射用头孢美唑钠中10种元素杂质含量均符合ICH规定。结论:本文应用的方法简单快速,灵敏度高,准确性好,可用于注射用头孢美唑钠中元素杂质的质量控制。

地氯雷他定原料药中元素杂质的测定

目的建立电感耦合等离子质谱法测定地氯雷他定中元素杂质含量。方法参照ICH Q3D元素杂质指导原则确定了地氯雷他定原料药中潜在元素杂质,并使用电感耦合等离子质谱仪测定元素杂质含量。结果在考察浓度范围内线性关系良好,各元素杂质R^2均大于0.9995;各杂质回收率均在80%~120%之间,RSD均小于15%(n=9);各元素杂质精密度RSD均小于15%。结论方法学验证表明本方法简单、可靠,可对原料药中元素杂质进行有效控制。

超级微波消解-电感耦合等离子体质谱法同时检测羟苯乙酯中9种元素杂质

建立超级微波消解和电感耦合等离子体质谱的方法并严格按照法规要求进行方法学验证。参考ICH Q3D要求采用所建方法对多个厂家的多批次羟苯乙酯中的1类、2A类以及其他元素Fe和Zn共9种元素进行检测,以控制阈值方法评估羟苯乙酯用于口服制剂时元素杂质的残留风险。结果所建立方法线性、检测限、定量限、准确度、精密度均符合法规要求,各元素定量限均小于控制阈值,实测数据显4个厂家14批样品中Cd、Hg、Zn的含量均低于定量限,Pb、As、Co、V、Ni、Fe 6种元素均高于定量限,但均未超过控制阈值,表明羟苯乙酯用于口服制剂中元素杂质残留风险较低。

超级微波消解-电感耦合等离子体质谱法同时检测苯甲酸钠中12种元素杂质

建立超级微波消解和电感耦合等离子体的方法并进行方法学验证。用所建方法对多个厂家的多批次苯甲酸钠中的1类、2A类、3类Li、Sb、Cu以及其他元素Fe和Zn共12种元素进行检测,以注射给药控制阈值进行风险评估。所建方法线性、检测限、定量限、准确度、精密度均符合法规要求,能够准确、快速地对苯甲酸钠中多种元素进行同时评估,实测数据显示12种元素均未超控制阈值,表明苯甲酸钠用于注射给药时元素杂质残留风险较低。

超级微波消解-电感耦合等离子体质谱法检测硬脂富马酸钠中9种元素杂质

基于ICH Q3D原则建立超级微波消解-电感耦合等离子体质谱法考察药用辅料硬脂富马酸钠中的1类元素Cd、Pb、As、Hg,2A类元素Co、V、Ni以及制药工艺生产设备及管路中可能引入的其他元素Fe和Zn共9种元素并参考药典相关通则对建立的方法进行方法学验证。方法验证结果表明所建方法线性、检测限、定量限、准确度、精密度均良好,适用于硬脂富马酸钠元素杂质的风险评估和质量控制,样品检测结果显示来自2个厂家的6批样品中9种元素均未超过控制阈值,表明硬脂富马酸钠用于口服固体制剂中,其元素杂质残留风险较小。

超级微波消解-ICP-MS法同时检测交联羧甲纤维素钠中12种元素杂质

建立超级微波消解和ICP-MS的方法并进行方法学验证。用所建方法对2个厂家的4批次交联羧甲纤维素钠中的1类、2A类、3类Li、Sb、Cu以及其他元素Fe和Zn共12种元素进行检测,按注射给药控制阈值方法进行风险评估。结果所建方法线性、检测限、定量限、准确度、精密度均符合法规要求,实测数据显示Co、V、Ni、Sb、Cu、Fe、Zn均有检出,但含量均未超注射给药途径的控制阈值,可知交联羧甲纤维素钠用于注射给药时元素杂质残留风险较低。

ICP-MS 法测定药用辅料蔗糖中元素杂质的含量

目的:建立ICP-MS法测定药用辅料蔗糖中砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)、钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)、锂(Li)、锑(Sb)、铜(Cu)等10种元素的含量,评估其风险。方法:将药用辅料蔗糖溶解在0.1%HNO_(3)溶液中,采用ICP-MS法,设定测定模式为STD模式,通过优化仪器参数,测定蔗糖中^(75)As、^(111)Cd、^(202)Hg、^(208)Pb、^(59)Co、^(60)Ni、^(51)V、~7Li、^(121)Sb、^(63)Cu等10种元素的含量。结果:As、Cd、Pd、Co、Ni、V、Li、Sb、Cu等10种元素在0~100 ng·mL^(-1)范围内线性良好(r不低于0.99);Hg在0~2 ng·mL^(-1)范围内线性良好(r=0.999 1)。10种元素的平均回收率在99.8%~100.0%,RSD小于5%(n=6)。结论:方法易操作、准确度高,可用于药用辅料蔗糖中10种元素杂质的含量测定。通过结果可见,药用辅料蔗糖中含上述十种元素量远低于ICH Q3D中规定值,风险较小,修订标准时可不再单独考虑重金属项。

ICP-MS法检测甘露醇中元素杂质的残留量

目的:依据ICH Q3D(R2)元素杂质指导原则,建立ICP-MS法检测甘露醇中1类元素杂质[砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)]、2A类元素杂质[钴(Co)、镍(Ni)和钒(V)]的残留量。方法:采用ICP-MS法,以氦气为载气,选取HMI-8等离子体模式,采样深度10.0 mm,射频功率1600 W,载气流量0.8 L·min^(-1),雾化气流量0.8 L·min^(-1),辅助气流量0.8 L·min^(-1),等离子气流量15.0 L·min^(-1),蠕动泵转速0.10 r·min^(-1),雾化室温度2.0℃;分析方法为内标法。结果:各元素杂质线性相关系数r均大于0.999;加样回收率在90.0%~110.0%,回收率RSD均低于5.0%;精密度RSD均低于7.0%;73批样品中7种元素杂质含量均低于ICH Q3D(R2)元素杂质指导原则中1类、2A类元素杂质的注射用每日允许暴露量(PDE)。结论:该方法灵敏度高,精密度、准确度良好,能够很好地控制甘露醇中的1类和2A类元素杂质;市售甘露醇中1类和2A类元素杂质残留风险低。