21例生长激素不敏感综合征患儿生长激素受体信号通路缺陷与临床关联研究

目的探讨儿童生长激素不敏感综合征（GHIS）的分子病因及临床表型的相关性。方法对21例临床诊断GHIS患儿的4个关联候选基因（GHR、IGFALS、JAK2和STAT5B）进行基因组DNA序列筛查与临床关联参数分析。结果所有患儿平均身高标准差（standarddeviation，SDS）-4．33±1．91（-9．17—-2．21），平均血清GH峰值（22．67±20．98）μg／L（11．33—104．21μg／L），基础血清胰岛素样生长因子ISDS-2．65±0．53（-3．57～-1．79）、胰岛素样生长因子结合蛋白3SDS—1．77±1．64（-4．13～0．96）；骨龄较实际年龄落后差值（实际年龄-骨龄）为（43．10±19．54）个月（6～82个月）。在2例伴面中部发育不良的重型矮小者中发现1例GHR第六内含子5’剪接位点纯合突变（IVS6ds＋1G—A）。3例轻型矮小者被发现IGFALS基因新发变异：c．1097T〉Cc．1098C〉TP．V366A（复合杂合型）、c．1229C〉Tp．S410L（杂合型）、5’UTR区染色体第1843707位碱基A→G（纯合型）。JAK2、STAT5b基因未发现突变。结论GHIS是原发性胰岛素样生长因子I缺乏的重要病因，其分子病理涉及GHR及受体后信号通路缺陷。本文21例GHIS患儿中仅发现1例GHR突变和3例IGFALS变异。提示GHR和IGFALS缺陷可能参与致病，但并不是其主要分子缺陷，更多的分子病理机制尚有待进一步深入研究。