组合生物合成技术在聚酮类天然产物研究中的应用

目的介绍组合生物合成技术在聚酮类天然产物中的应用,展望该技术的广阔应用前景。方法检索近几年的文献资料进行分析归纳。结果与结论组合生物合成技术对先导化合物结构改造和合成非天然的“天然产物”具有重要意义。

黄酮类化合物抗甲型流感病毒活性研究进展

流行性感冒是流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病,具有感染宿主广泛,传播迅速,致病率高等特点。甲型流感对人类致病性高,曾多次引起世界性大流行。天然产物在抑制甲型流感病毒方面有其独特优势,目前已有大量研究证实天然产物中的黄酮类化合物具有抗甲型流感病毒效果。对现有文献中黄酮类化合物抗甲型流感病毒的构效关系和作用机制进行总结,旨在为抗流感类小分子设计提供借鉴,为天然产物抗流感病毒临床用药时提供精准治疗参考。

聚酮类化合物研究进展

聚酮类化合物是由植物或微生物产生的一类次级代谢产物,在自然界中来源广泛,目前已有上万种聚酮类化合物被发掘。聚酮类化合物具有复杂的化学结构以及丰富的生理活性,包括抗菌活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性等,被广泛应用于农业,食品工业和医疗保健等领域。近几十年来,人们进行了大量的研究,对聚酮类化合物生物合成机制的了解逐渐深入。然而天然的聚酮类化合物不能完全满足社会需要,因此构建非天然聚酮类化合物成为研究的热点。该文介绍了聚酮合酶的分类、构造与催化机理;部分天然聚酮类化合物及其宿主;构建非天然的聚酮类化合物的技术以及应用实例,并对聚酮类化合物的生物活性进行概述,最后指出了目前聚酮类化合物研究的不足,并对未来聚酮类化合物的开发及应用方向进行了展望。

代谢工程提高聚酮抗生素产量

放线菌产生的聚酮类抗生素,由于它强大的抗菌、抗虫、抗免疫排斥和抗肿瘤等生物活性,被认为是一类附加值极高的天然次级代谢产物。目前工业上主要通过微生物发酵的方式进行聚酮抗生素的生产,培育高产优质的菌种仍是关键所在,但同时也面临巨大挑战。近年来,随着生物合成途径的解析、系统生物学发展,利用前体工程、转录调控、多组学技术、异源表达等策略显著提高了聚酮抗生素的产量,推动了抗生素工业的发展。本文综述了最近代谢工程策略在聚酮抗生素的研发应用,并展望了未来的发展趋势。

以生物合成为基础的代谢工程和组合生物合成

代谢工程和组合生物合成在筛选和发展新型药物方面日益成为生物、化学和医药界关注的重点。基于聚酮和聚肽类天然产物的独特化学结构和良好生物活性,研究它们的生物合成机制,将为合理化遗传修饰生物合成途径获得结构类似物提供遗传和生物化学的基础,实现利用现代生物学和化学的技术手段在微生物体内进行药物开发的目的。

细菌Ⅲ型聚酮合成酶研究进展

细菌Ⅲ型聚酮合成酶的发现和研究成为最近10多年微生物天然产物生物合成领域的新热点。细菌Ⅲ型聚酮合成酶根据其产物结构的特点主要分为6类,其中多种Ⅲ型聚酮次级代谢产物具有重要的生物学活性。文章主要对这几类合成不同聚酮骨架的细菌Ⅲ型聚酮合成酶的催化功能、反应条件、产物结构和功能活性等方面进行介绍,对这类聚酮合成酶的进一步研究和应用进行了展望。

SiCl4促进的oxonia—Cope重排反应合成聚酮类多羟基片段

多羟基聚酮类化合物是一大类结构多样的生物次级代谢产物，其广泛的生理活性使其可以用作抗生素、抗菌素、天然杀虫剂或细胞稳定剂等．由于聚酮类化合物广泛的临床应用价值和结构多样，使得其高效合成一直以来备受合成化学家的关注．中国科学院上海有机化学研究所洪然课题组利用SiCl4促进的立体选择性的oxonia—Cope重排反应，

金色链霉菌SP-371中新型螺-萘醌结构化合物的发现

通过过表达正调控基因的方法成功激活金色链霉菌SP-371中的沉默基因簇tjh,突变株可以产生两种骨架结构的化合物.据推测两种结构的化合物应该是从同一中间体经过两种不同的后修饰途径得到的.通过双基因敲除的方法截断了两种化合物的后修饰途径,成功积累了化合物Aureuspiro.Aureuspiro是一个新的天然产物且结构新颖,含有一个特殊的螺-萘醌结构.该化合物虽然不是最终化合物生物合成途径中的真实中间体,但也进一步辅证了共同中间体结构的推测.

真菌聚酮化合物生物合成研究进展

具有广泛生物活性的真菌聚酮化合物因具有复杂的化学结构,其生物合成途径一般包含多样且新颖的酶催化反应。文中主要综述了2013-2016年来源于还原性聚酮合成酶(HR-PKSs)、非还原性聚酮合成酶(NR-PKSs)、聚酮-非核糖体多肽合成酶(PKS-NRPSs)和还原性-非还原性聚酮合成酶(HR-NR PKSs)杂合型等四大类型的真菌聚酮类化合物的生物合成研究进展。众多真菌聚酮类化合物生物机理的阐明,为未来新型真菌聚酮类天然产物生物合成基因簇的挖掘、新结构化合物的发现及其类似物的研究提供了方向和理论基础。

组合生物合成介导C-4羟基异构的新型四环素类化合物的发现

在四环素类化合物SF2575的生物合成中, 4-keto-anhydrotetracycline (4-keto-ATC, 2)中C-4的羰基先由Ssf F还原为羟基得到(R)-4-hydroxyl-ATC (7), 7经过一系列修饰可以得到最终化合物.在之前的研究中,发现基因簇tjh介导了一系列新型四环素类化合物的产生,而且在ΔtjhO5::2R突变株中得到了三个骨架结构与7类似但C-4构型为S构型的化合物.生物信息学分析显示TjhD2与SsfF同源性较高,它们可能有类似的功能.通过回补SF2575生物合成中编码C-4酮基还原酶的基因ssf F到ΔtjhD2突变株中,成功得到了两个新的四环素类化合物15和16.这两个化合物的C-4都发生了异构,且化合物15是16的苷元.该组合生物合成策略不仅成功获得了两个新的四环素类似物,同时也证实了tjhD2的功能.虽然SsfF和TjhD2在体内展现类似的催化功能,但其得到的产物构型却相反.这一结果可以应用到四环素类化合物的改造,同时也为进一步探寻酮基还原酶立体选择性还原的机制奠定了基础.