IKZF1基因与恶性肿瘤及系统性红斑狼疮的相关性研究进展

IKZF1基因位于染色体7p12上,其编码的Ikaros锌指蛋白是淋巴细胞发育过程重要调节因子。近年来发现,除急性淋巴细胞白血病(ALL)之外,IKZF1基因的突变与其他多种恶性肿瘤的发生发展、增殖、转移、预后相关,并且与系统性红斑狼疮(SLE)的复杂表型和易感性相关。本文对IKZF1基因及其编码的Ikaros锌指蛋白在不同恶性肿瘤(如ALL、卵巢癌、乳腺癌等)中与增殖、转移和预后的关系及相关分子机制研究现状和SLE的研究进展作一综述。

IKZF1基因与SLE发病机制相关性的研究进展

IKZF1基因编码的Ikaros锌指蛋白是淋巴细胞转录因子,有调节淋巴细胞发育、分化和血液肿瘤抑制的作用。本课题组对SLE进行的GWAS研究发现IKZF1基因遗传变异体与SLE有相关性,且有研究表明IKZF1基因的低表达可能在激活信号传导通路中起关键作用,如SLE发病中涉及的STAT4和干扰素信号传导通路。此外IKZF1基因参与多种血液学的异常改变,如红细胞数目异常、急性淋巴细胞白血病(ALL)、骨髓纤维化,这些血液异常既可能是SLE患者的临床表型,也可能是与SLE同时罹患的血液病。本文将在现有IKZF1基因研究基础上,讨论其与SLE发病机制的相关性,为开展下一步研究提供思路,也为将来研发新的SLE治疗靶点提供有益的视角。

提高化疗强度对伴IKZF1基因缺失儿童急性淋巴细胞白血病预后的影响

目的总结伴IKZF1基因缺失儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床特征并观察提高化疗强度对其预后的影响.方法 2015年12月至2018年2月间确诊并按照中国儿童白血病协作组-ALL 2008(CCLG-ALL 2008)方案规范治疗的ALL患儿共278例,根据有无IKZF1基因缺失将其分为IKZF1基因缺失组和IKZF1基因正常组,IKZF1基因缺失组均接受CCLG-ALL 2008高危(HR)方案治疗,IKZF1基因正常组则按临床危险度分型接受不同强度化疗,比较两组的临床特征及无事件生存(EFS)率.结果 278例患儿中共24例(8.6%)检出IKZF1基因外显子大片段缺失.IKZF1基因缺失组初诊时WBC≥50×10^9/L、BCR-ABL1融合基因阳性、诱导缓解治疗第15天微小残留病≥10%、微小残留病-HR、临床危险度-HR所占比例均高于IKZF1基因正常组(P<0.05).IKZF1基因缺失组3年EFS率(76%±10%)低于IKZF1基因正常组(84%±4%),但差异无统计学意义(P=0.282);其中,IKZF1基因缺失组-非HR(实际按CCLG-ALL 2008 HR方案化疗)的预计3年EFS率为82%±12%,低于IKZF1基因正常组-非HR(86%±5%),但差异无统计学意义(P=0.436).结论伴IKZF1基因缺失的儿童ALL早期治疗反应更差,提高化疗强度可能改善其预后.

IKZF4和PMEL基因CNV与白癜风的关联性研究

目的探讨IKZF4和PMEL基因CNV与白癜风发病的关联性。方法收集1 101例患者和1 101例健康对照,设计探针,采用TaqMan Real-time PCR系统进行基因拷贝数多态性分析,SDS 2.4软件输出IKZF4与PMEL基因拷贝数,并运用SPSS 19.0进行数据整理和结果的统计分析。结果①携带有IKZF4基因拷贝数为2和>2的个体增加白癜风的发病风险(P=0.03,OR=1.30,95%CI:1.07~1.57;P=0.04,OR=1.31,95%CI:1.00~1.71),携带有IKZF4基因拷贝数<2的个体降低白癜风的发病风险(P=3.90×10-6,OR=0.53,95%CI:0.41~0.67);②携带有PMEL基因拷贝数为2的个体增加白癜风的发病风险(P=1.03×10-7,OR=3.03,95%CI:2.05~4.57),携带有PMEL基因拷贝数<2的个体降低白癜风的发病风险(P=4.69×10-8,OR=0.23,95%CI:0.13~0.38)。③携带有IKZF4和PMEL基因拷贝数>2的患者明显增加白癜风合并自身免疫性疾病的风险(P=3.49×10-4,OR=2.38,95%CI:1.47~3.76;P=0.006,OR=4.06,95%CI:1.38~10.77),但IKZF4和PMEL基因拷贝数与白癜风其他的临床亚表型无明显相关性(P>0.05)。结论IKZF4和PMEL基因CNV与白癜风的易感性相关,且二者的CNV可能影响其疾病表型(白癜风伴发其他自身免疫性疾病),但与白癜风的某些亚型(如发病年龄、性别、皮损面积、临床类型、家族史、同形反应等)无明显相关性。

IKZF1基因突变是成人B系急性淋巴细胞白血病患者预后不良的因素

目的:分析合并IKZF1基因突变的成人B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的预后,探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可否改善患者预后。方法:收集经毛细管电泳法检测骨髓IKZF1基因突变164例成人B-ALL患者的临床资料,分析IKZF1基因突变与成人B-ALL患者的预后关系。结果:164例成人B-ALL患者中IKZF1基因突变阳性80例,阴性84例。80例IKZF1基因突变阳性患者根据诱导化疗缓解后的治疗方式分为移植组(48例)和化疗组(32例)。分析结果显示,移植组中IKZF1突变阳性患者的3年总生存(OS)率、无白血病生存(LFS)率分别为50.3%±8.3%和41.6%±8.5%,化疗组分别为33.7%±12.8%和31.5%±9.5%,均明显低于IKZF1突变阴性患者率(79.5%±7.6%、64.0%±8.4%)和(54.4%±9.9%、40.6%±9.6%)(P<0.05)。IKZF1突变阳性80例患者中移植组3年OS和LFS率(55.3%±7.5%和48.3%±7.6%)明显高于化疗组(32.9%±11.8%和28.4%±10.3%)(P<0.05)。结论:IKZF1基因突变是成人B-ALL预后不良的因素,allo-HSCT可明显提高IKZF1突变阳性成人B-ALL患者的3年OS和LFS率,从而改善其预后。

IKZF1基因IK6亚型在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及临床意义

本研究通过检测IKZF1基因在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者骨髓细胞中的表达亚型,探讨IK6功能缺陷亚型患者的临床特征及预后。应用巢式RT-PCR方法检测79例初诊ALL患者IKZF1基因表达亚型,统计IK6亚型阳性患者比例,分析IK6阳性患者年龄、性别、白细胞计数、融合基因、危险分层特点,比较IK6阳性组与IK6阴性组患者总生存率、无病生存率的差异。结果表明:在ALL患者中检测到IKZF1基因表达的功能亚型为IK1、IK2/3,功能缺陷亚型主要为IK4、IK6、IK8、IK9;表达IK6亚型患者占B-ALL患者的34.4%,占T-ALL患者的22.2%;B-ALL中IK6阳性组患者BCR/ABL1阳性率及高危组患者比例均高于IK6阴性组(P=0.027,P=0.048),而两组的年龄、性别、白细胞计数无显著性差异,T-ALL中IK6阳性组与IK6阴性组的年龄、性别、白细胞计数、危险分层均无显著性差异,在Ph染色体阴性的B-ALL患者中,IK6阳性组的总生存率和无病生存率均低于IK6阴性组(P=0.009,P=0.002)。结论:在成人ALL中IKZF1基因IK6表达亚型为主要功能缺陷亚型,IK6亚型的表达可作为Ph染色体阴性的B-ALL患者预后危险因素,指导成人ALL治疗。

IKZF3基因单核苷酸多态性与儿童急性淋巴细胞白血病的关系

目的:探讨IKAROS家族锌指蛋白3(IKZF3)基因单核苷酸多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)发病风险的关系。方法:收集286例ALL患儿以及382例健康儿童的外周血样本,分别作为ALL组和对照组。采用Taq Man探针实时定量PCR技术检测IKZF3基因rs62066988 C> T和rs12946510 C> T两个单核苷酸多态性位点的基因型分布情况,并分析二者与ALL的相关性。结果:rs62066988位点的CC、CT和TT基因型在ALL组的分布频率分别为58.39%、37.06%和4.55%,在对照组的分布频率分别为69.19%、27.68%和3.13%。rs12946510位点的基因型CC、CT和TT在ALL组的分布频率分别为58.16%、34.75%和7.09%,在对照组的分布频率分别为55.76%、37.43%和6.81%。与对照组相比,rs62066988位点的CT/TT基因型在ALL组中的分布频率显著增加(CT/TT vs CC:校正后OR=1.59,95%CI:1.16-2.19,P=0.004),而rs12946510 C> T的多态性分布在ALL组和对照组之间并无显著差异。结论:IKZF3基因rs62066988位点的CT/TT基因型与儿童ALL发病风险的增加有关。

儿童急性B淋巴细胞白血病中IKAROS家族锌指转录因子1基因异常的特征及临床意义

IKAROS家族锌指转录因子1(IKZF1)基因编码IKAROS蛋白,是一种重要的锌指样转录因子,在B淋巴细胞增殖、分化及功能维持过程中发挥着重要的调控作用。IKZF1基因被认为是一个临床相关的肿瘤抑制因子,IKZF1缺失致IKAROS单倍体剂量不足或显性负相与急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的发生发展紧密相关。因此,研究IKZF1基因可为B-ALL的危险度分层提供新的分子标志物,有助于B-ALL个体化治疗。

锌指蛋白基因IKZF3多态性与中国长江以南汉族人群系统性红斑狼疮的病例对照研究

目的 研究IKZF3基因多态性与中国长江以南汉族人群系统性红斑狼疮（SLE）易感性间的关联性。方法 采用病例对照研究（SLE 213例，正常健康对照者234例），应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测IKZF3基因多态性。在多个遗传模型（加性、隐性、显性）下，利用多因素logistic回归模型和广义多因子降维模型（GMDR），分析基因与疾病易感性、疾病临床表型之间的关系，以及基因-基因交互作用，并进行生物信息学分析。结果 IKZF3基因rs114509391位点CA基因型的个体较AA基因型的个体患SLE的风险下降（OR=0.14，95%CI：0.03～0.56，P=0.006）；且在显性模型仍存在统计学意义（OR=0.26，95%CI：0.09～0.81，P=0.02）。分层分析提示rs9635726和rs9909593两位点可能与SLE发病也存在关联。表型研究显示，rs907091位点与肾脏损害（加性模型：OR=0.59，95%CI：0.35～0.98，P=0.043）、抗SSB抗体阳性（显性模型：OR=0.41，95%CI：0.18～0.96，P=0.040）相关；rs9909593位点GG、GA基因型的患者出现抗SSB抗体阳性的风险也较AA基因型患者下降（OR=0.37，95%CI：0.16～0.88，P=0.025）。生物信息学分析提示研究位点为功能位点。结论 IKZF3基因rs114509391、rs9635726和rs9909593可能与SLE易感性相关，rs9909593、rs907091与SLE的临床表型相关。

93例儿童急性B淋巴细胞白血病IKZF1基因缺失的临床研究

目的探讨IKZF1基因缺失对儿童急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)复发及预后的影响,为合并IKZF1基因缺失B-ALL患儿的化疗方案选择和强度调整提供理论依据。方法选择2014年6月至2016年11月于昆明医科大学附属儿童医院血液肿瘤科初诊并可获得足量骨髓DNA样本的93例B-ALL患儿为研究对象。根据患儿IKZF1基因表达情况,将其分为IKZF1基因缺失组(n=18)和IKZF1基因未缺失组(n=75)。计算IKZF1基因缺失发生率。采用χ^2检验或Fisher确切概率法比较2组患儿性别、年龄、初诊时白细胞计数、早期治疗反应,初诊时中枢神经系统(CNS)分级、微小残留病(MRD)分组,危险度分组、是否复发及生存状态的构成比。采用Kaplan-Meier法计算两组患儿的2年无病生存(DFS)和总体生存(OS)率,分别绘制生存曲线。本研究样本收集均征得患儿监护人的知情同意,并签署知情同意书。本研究遵循的程序符合昆明医科大学附属儿童医院制定的伦理学标准(批准文号:CCCG-ALL-2015),得到该委员会的批准。结果① IKZF1基因缺失发生率为19.4%(18/93)。② 2组患儿性别、年龄、初诊时CNS分级、早期治疗反应及危险度分组的构成比分别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。IKZF1基因缺失组初诊时白细胞计数≥50×10^9/L及MRD分组为高危的患儿比例分别为38.9%(7/18)和27.8%(5/18),显著高于IKZF1非缺失组患儿的13.3%(10/75)和8.0%(6/75),2组分别比较,差异均有统计学意义(χ^2=4.75,P=0.019; χ^2=4.72,P=0.009)。IKZF1基因缺失组患儿的复发率为33.3%(6/18),显著高于IKZF1非缺失组的9.3% (7/75),2组比较,差异亦有统计学意义(χ^2=6.95,P=0.008)。③ IKZF1基因缺失组患儿2年DFS、OS率分别为(72.7±13.4)%和(81.8±11.6)%,显著低于IKZF1非缺失组患儿的(92.3±3.0)%和(94.4±2.8)%,并且差异均有统计学意义(P<0.05)。结论IKZF1基因缺失是导致B-ALL患儿复发的高危预测因素之一。应将IKZF1基因缺失作为一项危险因素,用于指导B-ALL患儿危险分层,以便调整化疗方案及强度,改善预后。

IKZF1基因缺失在急性B淋巴细胞白血病患者中的预后意义

目的分析IKZF1基因缺失在急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中的预后意义。方法回顾性分析2016年3月至2019年9月南方医科大学附属南方医院收治的142例接受儿童样化疗方案的B-ALL患者的临床资料,分析IKZF1缺失患者的临床特征。无事件生存(EFS)和总生存(OS)的多因素分析使用Cox回归模型。将患者分为IKZF1缺失/单纯化疗组(A组)、IKZF1缺失/移植组(B组)、IKZF1非缺失/单纯化疗(C组)、IKZF1非缺失/移植(D组)四组比较患者生存。结果142例患者,50例(35.2%)检出IKZF1基因缺失,其中4~7号外显子缺失占44.0%;与非缺失型比较,IKZF1缺失组B-ALL患者初诊时白细胞计数升高比例更高(52.0%对28.3%,P=0.005)、诱导治疗第14天微小残留病转阴率更低(MRD1,40.0%对70.7%,P<0.001)以及Ph染色体阳性比例更高(52.0%对21.7%,P<0.001)。单因素分析显示,IKZF1缺失组3年EFS率、OS率明显低于IKZF1非缺失组[(37.1±7.3)%对(54.7±5.4)%,P=0.025;(51.8±7.9)%对(73.9±4.7)%,P=0.013];多因素分析显示IKZF1缺失是影响B-ALL患者EFS(HR=1.744,95%CI 1.082~2.812,P=0.022)、OS(HR=2.036,95%CI 1.119~3.705,P=0.020)的独立危险因素。其中,A组的3年EFS、OS、无病生存率(DFS)均明显低于其他亚组。在IKZF1缺失患者中,接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)组3年OS率为(67.9±10.4)%,3年EFS率为(46.6±10.5)%,均明显高于非移植组的(31.9±11.0)%和(26.7±9.7)%(P值分别为0.005、0.026)。结论IKZF1基因缺失的B-ALL患者整体预后差,儿童样化疗方案不能完全纠正IZKF1缺失对预后的不良影响;儿童样方案联合allo-HSCT可显著改善IKZF1缺失B-ALL的整体预后。

IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展

IKAROS家族锌指转录因子1(ikaros family zinc finger 1,IKZF1)基因编码Ikaros蛋白,其调节造血细胞发育及分化,并对自身免疫和肿瘤抑制至关重要。随着基因组学的研究进展,IKZF1成为急性淋巴细胞白血病发生、发展的重要预后生物标志物。IKZF1基因突变在约15%的儿童急性B淋巴细胞白血病中存在。突变损害了IKZF1基因的肿瘤抑制功能,使白血病细胞增殖和抗凋亡能力增强,对关键化疗药物产生耐药。IKZF1突变在有其他预后不良因素的病例中更常见,在治疗过程中面临复发率高、缓解期短、病死率高的困难。对IKZF1基因突变的急性B淋巴细胞白血病儿童进行强化治疗、造血干细胞移植及免疫治疗可以降低复发率、提高缓解率及生存率。靶向治疗有希望改善IKZF1突变患儿的预后。

微小残留病和IKZF1缺失在预测成人急性B淋巴细胞白血病患者预后中的价值

目的评估微小残留病(MRD)和IKZF1基因缺失在接受儿童特点化疗方案的成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中的预后价值。方法回顾性分析2016年1月至2020年9月南方医科大学南方医院收治的149例成人B-ALL患者的预后情况。采用Cox回归模型进行预后因素分析。结果149例患者完全缓解(CR)率为93.2%,5年总生存(OS)率和累积复发率(CIR)分别为(54.3±5.0)%和(47.5±5.2)%。Cox回归分析发现诱导治疗后第45天的微小残留病(MRD3)阳性与患者复发风险独立相关(HR=2.535,95%CI 1.122~5.728,P=0.025),IKZF1基因缺失与患者的死亡风险独立相关(HR=1.869,95%CI 1.034~3.379,P=0.039)。基于MRD3和IKZF1基因状态,我们将149例成人B-ALL患者分为高危组[MRD3阳性和(或)IKZF1基因缺失]和低危组(MRD3阴性且IKZF1基因野生型)。两组的5年OS率分别为(45.5±6.0)%和(69.4±8.6)%(P<0.001),5年CIR分别为(61.6±8.3)%和(25.5±6.5)%(P<0.001),差异均有统计学意义。多因素分析表明,高危组是影响OS(HR=3.937,95%CI 1.975~7.850,P<0.001)以及CIR(HR=4.037,95%CI 2.095~7.778,P<0.001)的独立危险因素。结论MRD结合IKZF1的预后分层系统可更有效地预测成人B-ALL患者的临床结局,有助于指导患者治疗方案的选择。

伴IKZF1基因突变的急性淋巴细胞白血病1例并文献复习

IKZF1(Ikaros family zinc finger 1,IKZF1)基因的编码蛋白Ikaros属于锌指DNA结合蛋白家族,是血液淋巴系统发育必需的转录因子,在造血系统的发育和分化过程中起着十分重要的作用,已经证明其是淋巴细胞和髓样细胞发育的主要调节子。IKZF1基因突变导致Ikaros功能的缺失会对淋巴细胞的发育产生不利的结果,甚至会促进白血病的发生[1]。