基于GRADE系统的IL-17抑制剂治疗银屑病的系统评价再评价

目的:对白介素17(IL-17)抑制剂治疗银屑病的系统评价/Meta分析进行系统评价再评价,为临床医师用药及决策者提供本领域相关的循证证据。方法:检索中英文数据库,包括Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网等,获取IL-17抑制剂治疗银屑病的系统评价/Mate分析研究,检索时间均为各数据库建库始至2022年11月。根据本研究设定的纳入排除标准进行文献筛选,对纳入文献进行资料提取后,采用证据质量分级和推荐强度(GRADE)系统对纳入研究的证据质量等级进行评价,并对结局指标的证据进行整合总结。结果:最终纳入14篇文献,结局指标共计44个,GRADE证据质量等级为中高质量,5个(11%)结局指标是低质量,有24个(55%)结局指标是中等质量,有15个(34%)结局指标是高质量。结局指标疗效的证据总结显示,IL-17抑制剂治疗银屑病在增加PASI90、PASI100及PASI175患者比例方面,与安慰剂相比,IL-17抑制剂组患者的银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分较基线下降≥90%、100%及175%的患者比例均显著高于安慰剂组;与其他药物(依那西普)相比,布罗达单抗210mg在增加PASI100时效果类似;与乌司奴单抗相比,在增加PASI90及PASI100时,苏金单抗及布罗达单抗的疗效均优于乌司奴单抗。结论:IL-17抑制剂治疗银屑病的系统评价/Meta分析研究的证据质量为中高质量水平,并且基于其证据质量及结局指标整合结果表明,IL-17抑制剂在治疗银屑病时具有较好的临床效果。

白细胞介素-17抑制剂治疗中重度斑块状银屑病的效果及安全性网状meta分析

目的应用网状meta分析评估白细胞介素-17(IL-17)抑制剂治疗中重度斑块状银屑病的效果及安全性。方法检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、中国知网、万方数据库、维普中文期刊全文数据从2000年1月1日至2020年12月30日发表的关于IL-17抑制剂治疗银屑病的文献,筛选后对实验数据进行网状meta分析。结果共纳入18篇文献,包含21项临床随机对照试验(RCTs)。网状meta分析结果显示,PASI75和PASI100作为疗效评分时,IL-17抑制剂疗效均优于依那西普组(P<0.05),司库奇尤单抗高剂量组(300mg)、依奇珠单抗高频组(80mg,每2周1次)及布罗达单抗高剂量组(210mg)疗效均优于其相对应的低剂量组及低频组(P<0.05);所有IL-17抑制剂不良反应发生率较安慰剂相比差异有统计学意义(P<0.05),依奇珠单抗组及司库奇尤单抗组不良反应发生率与依那西普组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。SUCRA排序结果显示,PASI75作为疗效评分时,依奇珠单抗高频组(80mg,每2周1次)表现出较好的疗效(SUCRA:93.13%);PASI100作为疗效评分时,布罗达单抗高剂量组(210mg)疗效较优(SUCRA:96.94%);依奇珠单抗高频组在不良反应发生率表现出较高风险(SUCRA:14.93%)。结论IL-17抑制剂治疗中重度斑块状银屑病效果较好,但使用前仍需要注意筛查各项指标,提高使用安全性。

银屑病患者合并非活动性结核感染使用IL-17A抑制剂的安全性及Meta分析

目的探讨使用IL-17A抑制剂的银屑病患者在合并非活动性结核感染(inactive tuberculosis infection,ITBI)的情况下,未采取和采取预防性抗结核治疗者之间的结核再激活风险。方法采用单中心的回顾性队列研究,67例合并ITBI的银屑病患者使用IL-17A抑制剂,其中48例未接受抗结核(no anti-tuberculosis,NTB)治疗,19例接受抗结核(anti-tuberculosis,ATB)治疗,观察使用IL-17A抑制剂后结核再激活的情况。本研究还进行了一项不完全的Meta分析,指标为未采取和采取预防性抗结核治疗组之间结核再激活的相对风险比(relative risk,RR)。结果经过(17±10)个月的随访,队列中所有患者均未发生结核再激活事件;Meta分析的未采取和采取预防性抗结核组之间的结核再激活RR为0.99(95%CI:0.94~1.05)。结论IL-17A抑制剂对于合并非活动性结核感染的银屑病患者安全可靠,无论是否采取预防性抗结核治疗者在1年内均未发生活动性结核。

依奇珠单抗治疗坏疽性脓皮病一例并文献复习

坏疽性脓皮病是一种少见的嗜中性皮肤病,其发病机制目前尚不完全清楚,传统治疗包括系统应用糖皮质激素及环孢素、环磷酰胺等免疫抑制剂,但常规药物疗效并不十分令人满意。近年来,随着生物制剂在皮肤科领域的广泛应用,国外有越来越多超适应症应用生物制剂治疗坏疽性脓皮病的经验报道。现报道IL-17A抑制剂依奇珠单抗治疗坏疽性脓皮病一例,并对既往文献进行复习。

白细胞介素-17介导核转录因子-κB信号通路在敌草快中毒大鼠急性肾脏损伤中的作用机制

目的探讨白细胞介素-17(IL-17)介导核转录因子-κB(NF-κB)信号通路在敌草快(diquat,DQ)中毒大鼠急性肾损伤(AKI)中的作用机制。方法将120只雄性SD大鼠随机分为四组:正常对照(N)组、DQ染毒(DQ)组、IL-17对照(N+IL-17i)组和IL-17阻断(IL-17i)组,再按照观察时间点分为12 h、24 h及72 h亚组(每亚组10只);N组和N+IL-17i组一次性腹腔注射3 m L生理盐水,30 min后N+IL+17i组腹腔注射3 mg/kg IL-17阻断剂(Y-320);DQ组和IL-17i组一次性腹腔注射0.2%敌草快溶液30 mg/kg建模,建模成功30 min后,IL-17i组腹腔注射3 mg/kg Y-320。给药组每隔12 h给药1次,直至被处死,最长连续用药3 d。按上述三个时间点,观察各组大鼠行为学表现,观察肾脏组织病理变化及评分,全自动生化仪检测血清肌酐(Cr)含量,ELISA法检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NAGL)、肾损伤分子(KIM-1)、IL-17含量,实时荧光定量PCR检测肾组织中JLP、PINK1 mRNA表达量,Western blot法检测大鼠肾组织NF-κB、抑制蛋白-α(IκB-α)蛋白含量,及各组大鼠72 h时JNK-亮氨酸拉链相关蛋白(JLP)、PTEN诱导激酶1(PINK1)蛋白含量。结果①与N组比较,DQ组肾小管上皮细胞肿胀,管腔变窄,肾小球毛细血管网淤血,肾损伤病理评分逐渐升高,Cr、NGAL、KIM-1含量及IL-17水平明显增高,差异均有统计学意义(P<0.05);②与DQ组比较,IL-17i组充血、水肿较DQ组减轻,肾损伤病理评分降低,Cr、NGAL、KIM-1含量及IL-17水平明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);③与N组比较,DQ组IκB-α蛋白含量在12、24、72 h均下降,NF-κB p65蛋白含量在24、72 h明显升高;与DQ组比较,IL-17i组IκB-α含量在24、72 h明显上升,NF-κB p65含量在24、72 h明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);④与N组比较,DQ组72 h时JLP蛋白及mRNA表达明显下降,PINK1蛋白及mRNA表达明显升高,与DQ组比较,IL-17i组72 h时JLP蛋白及mRNA表达明显升高,PINK1蛋白及mRNA表达明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论DQ中毒肾损伤的机制可能与IL-17激活了NF-κB信号通路,同时还增加了PINK1蛋白表达,诱发线粒体功能障碍,降低JLP蛋白表达有关。

IL-17A抑制剂司库奇尤单抗和依奇珠单抗致不良反应文献分析

目的:分析白介素-17A(IL-17A)抑制剂司库奇尤单抗(secukinumab)和依奇珠单抗(ixekizumab致不良反应(ADRs)的临床表现、特点、规律及转归,为临床安全用药提供参考。方法:计算机检索自建库至2021年7月PubMed,Embase,Web of Science,CNKI和万方数据库关于IL-17A抑制剂ADR的个案报道,对纳入病例中患者信息、ADR发生时间、累及系统、临床表现和转归等进行统计分析。结果:IL-17A抑制剂致ADR的个案报道共65例;女性39例(60%),男性26例(40%);患者年龄分布以31~70岁年龄段较多(55例,84.6%);多发生在用药2月内(34例,52.3%);IL-17A抑制剂致ADRs主要以皮肤及其附件损害(23例,33.3%)及胃肠系统损害(23例,33.3%)较多;49例经停药和/或对症支持治疗后症状治愈或好转;9例患者未停药或再激发时症状未改善或者加重。结论:临床使用IL-17A抑制剂时应慎重评估ADR相关危险因素,加强用药监测,尤其是皮肤及胃肠系统的ADR。

Secukinumab:抗银屑病新药、白细胞介素-17抑制剂

Secukinumab是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体,可以选择性地中和促炎性细胞因子白细胞介素17A(IL-17A),而IL-17和IL-23/T17轴在银屑病的发病机制中具有核心作用,因此,IL-17是银屑病治疗中的一个关键靶标。Ⅱ期临床和Ⅲ期临床试验研究表明secukinumab作为皮下注射的IL-17抑制剂,在中度至重度斑块型银屑病和银屑病关节炎(PsA)治疗中具有明显的优势,且安全性及耐受性良好。美国FDA于2015年1月已批准其作为治疗成人中度至重度斑块型银屑病的新药申请,是治疗该类疾病的第一个靶向IL-17的上市药物,预计到2020年其销售额将突破10亿美元。

4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸的连续化合成研究

4-取代-1,2,5-噁二唑-3-甲酸作为重要的合成模块,在药物化学领域具有着重要价值。现有合成方法存在使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠),容易产生爆炸隐患,反应难以控制,总收率低等问题。本文介绍了以3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯为原料,经一步反应制备3-环丙基异恶唑-5(4H)酮中间体,并以3-环丙基异恶唑-5(4H)酮为原料制备4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸的连续化合成方法,对部分关键连续化合成条件进行探究,确定R1反应模块最适停留时间为30 min,氢氧化钠溶液的通入流速为48 μL/min,R2反应模块最适温度为50℃,收率为45%。

银屑病关节炎治疗进展

银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)是一种累及肌肉骨骼、皮肤、指甲等组织的慢性炎症性疾病。近十年来,随着早期诊断和治疗策略的提高,PsA治疗方法已经发生很大变化。靶向细胞因子、受体和信号分子的新型生物制剂获得较快发展。TNF-α阻断剂包括阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)是治疗PsA革新的代表。新的抗TNF-α制剂赛妥珠单抗(certolizumab)以及针对IL-12和IL-23的全人源化优特克单抗(ustekinumab)也已经被推荐治疗PsA。靶向JAK/STAT(janus kinase/signal transducers and activators of transcription)信号通路的多个小分子药物近年来也被研发应用于临床治疗PsA。研发更好的靶向药物是今后治疗PsA的重要研究方向。

司库奇尤单抗治疗儿童泛发性脓疱型银屑病1例

患儿男,6岁,全身红斑、脓疱3年,再发并加重3个月。头部可见多处皮肤红斑伴鳞屑,部分融合成片,头发成束状,耳后、颈部、前胸、后背及四肢均可见大片红斑、绿豆大小脓疱,其上覆细小鳞屑。皮损组织病理示:局部表皮角化不全,角层及表皮上部可见中性粒细胞脓疱,真皮浅层血管周围炎症细胞浸润。诊断:脓疱型银屑病。给予阿维A及糖皮质激素等传统疗效不佳,司库奇尤单抗治疗后皮损恢复正常,无不良反应。提示司库奇尤单抗可作为儿童脓疱型银屑病治疗的一种选择。

白细胞介素-17A在风湿性疾病中的研究进展

风湿性疾病病因和发病机制复杂多样,主要表现为自身免疫反应异常引起的局部或全身炎症症状。目前IL-17A已在多种疾病领域有深入的研究,它的失衡与多种风湿性疾病的发病机制密切相关,包括SpA、RA、SLE、银屑病、炎症性肠病等。IL-17A和IL-17A产生细胞已成为治疗各种自身免疫病和炎症性疾病的重要靶点。本文拟收集近年来IL-17A参与风湿性疾病发病的相关研究进展并进行综述,以期为病理机制及治疗靶点的研究提供参考。