抗癌核苷类似物

综述了近年来核苷类抗癌药物的最新研究进展 ,分别介绍了具有抗癌活性的核苷类似物的作用机制和药物代谢机理、各种核苷类似物抗癌剂的分类、次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 (IMPDH)抑制剂以及核苷氨基磷酸酯前药的结构与抗癌活性关系 .

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂产生菌的筛选及aquayamycin的结构鉴定

筛选次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂及其产生菌,为新的抗癌药物和免疫抑制药物的研发提供先导化合物。对菌株进行发酵培养,通过以IMPDH为靶点的高通量筛选模型获得微生物活性代谢产物及其阳性菌种,采用16s rDNA序列构建阳性菌株的系统发育进化树,综合波谱解析确定化合物结构,并利用相关细胞对化合物进行活性评价。结果鉴定N05WA-1324A产生菌菌株为链霉菌属菌株,m/z 486,分子式为C_(25)H_(26)O_(10),为aquayamycin。该化合物具有较强的IMPDH抑制活性,IC50为18.1μmol/L;对T淋巴细胞有很强的抑制活性,在2.5μmol/L浓度下能抑制99.8%的细胞增殖;同时对人结肠癌细胞株SW-620和人乳腺癌细胞株MDA-MB-231具有较强的增殖抑制活性,IC50分别为8.6和23.3μmol/L。N05WA-1324A具有很强的IMPDH和免疫抑制活性为国内外首次报道,在细胞水平上的活性评价显示其具有抗癌药物和免疫抑制药物的开发潜力。

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂N01WB-352A、B的研究

目的筛选次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂,为新的抗癌药物和免疫抑制剂研发提供先导化合物。方法利用IMPDH抑制剂的高通量筛选方法,筛选放线菌次级代谢产物,发现阳性菌株;对阳性菌株的发酵提取物进行分离纯化获得活性化合物并通过综合波谱解析确定其结构;然后利用多种相关细胞对活性化合物进行活性评价。结果筛选得到两个活性化合物N01WB-352A、B;它们对IMPDH的IC_(50)分别为6.01μmol/L和1.40μmol/L。在细胞毒活性测定中,它们对多种相关细胞的增殖有抑制作用,IC_(50)值如下:对一系列人源癌细胞在11.6～556nmol/L之间;对人脐静脉内皮细胞ECV--304分别为185nmol/1L,和147nmol/L:对小鼠T淋巴细胞分别为546nmol/L和425nmol/L。另外,它们对人正常胎肝细胞L02在100μmol/L浓度下未显示出增殖抑制。结论 N01WB-352A、B为特异性的IMPDH抑制剂,国内外未见报道。在细胞水平上的活性评价显示它们具有一定的开发成抗癌药物和免疫抑制药物的潜力。

具有抗肿瘤活性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂的研究进展

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)是鸟嘌呤核苷酸(GMP)生物合成途径中的限速酶,参与调控细胞分裂和增殖。IMPDH受到抑制,会导致DNA合成受阻,从而抑制细胞的增殖。因此,IMPDH作为免疫抑制、抗病毒及抗肿瘤等多类药物的作用靶标,已被广泛关注,尤其是在抗肿瘤领域,相关抑制剂已经应用于临床化疗中。本文根据各类抑制剂与IMPDH结合位点的不同,综述了目前已经或有望应用于抗肿瘤领域的IMPDH抑制剂,分析抗肿瘤衍生物研究受限的原因,并展望成功开发新型IMPDH抑制剂的前景。

次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性测定及临床应用

次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)是一种鸟嘌呤从头合成途径的限速酶,在细胞增殖过程中发挥着重要作用。目前临床常用的作用于IMPDH的药物为IMPDH抑制剂,主要应用于抗免疫排斥、抗肿瘤、抗病毒或抗寄生虫等领域。IMPDH抑制剂的血药浓度与临床疗效之间存在一定关联性。但由于该关联的个体间变异通常较大,故测定IMPDH酶活性可作为一项监测其药物疗效的特异性生物标志物,与药动学监测相结合,可提高IMPDH抑制剂临床应用的安全性和有效性。本文旨在综述国内外近年来有关IMPDH酶活性的测定方法与临床应用现状,为临床IMPDH抑制剂药效学监测的开展和应用提供方法与依据。